Ein neuer Verbindungsmechanismus zwischen der Typ2-Immunität und metaboilschen Erkrankungen

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Vasileia Ismini Alexaki
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503693942

Die Typ 2-Immunität spielt eine wichtige Rolle in metabolischen Erkrankungen, die beteiligten Molekularmechanismen sind bislang jedoch wenig bekannt. Wir konnten zeigen, dass IL-4 die Differenzierung der Adipozytenprogenitoren (AP) hemmt, wodurch Mäuse vor ernährungsbedingter Adipositas geschützt werden. Darüber hinaus fördert IL-4 den Polyamin (PA)-Stoffwechsel, indem es die Expression von Arginase 1 (Arg1) und Antizyme-inhibitor 2 (Azin2) in den AP erhöht. Dementsprechend ist der Argininstoffwechsel im adipösen im Vergleich zum mageren Fettgewebe (FG) herunterreguliert. Auffallend ist, dass AZIN2-defiziente Mäuse eine stärkere Fettleibigkeit, einen geringeren Energieverbrauch, Lebersteatose sowie erhöhten oxidativen Stress und zelluläre Seneszenz im FG aufweisen. Mechanistisch gesehen wird der PA-Stoffwechsel durch ARG1, AZIN2, Ornithindecarboxylase 1 (ODC1) und Spermidin/Spermin-N1-Acetyltransferase (SSAT) angetrieben und durch IL-4 hochreguliert, was zu PA-Acetylierung und dem Verbrauch von Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) führt. Das Silencing von Arg1, Odc1 oder Ssat oder der Knockout von Azin2 verstärken die adipogenen Merkmale, während der Mangel an Azin2 zu einer verstärkten Seneszenz in AP führt. Unsere Ergebnisse unterstreichen somit eine wichtige Rolle des PA-Stoffwechsels in der FG-Homöostase. In dem hier vorgestellten Forschungsprogramm werden wir die Bedeutung des PA-Stoffwechsels in Adipositas validieren und seine Rolle als Vermittler der Effekte einer Typ-2-Immunität im FG durch einen mehrgleisigen Ansatz unter Verwendung verschiedener In-vivo- und In-vitro-Modelle, gentechnisch veränderter Mäuse sowie in humanen Datensätzen untersuchen. Diese Ansätze umfassen 1) den Einsatz von Mäusen mit AP- oder adipozytenspezifischem ARG1- oder AZIN2-Mangel 2) In-vivo-Behandlungen mit (acetylierten) PA 3) verschiedene Modelle der Aktivierung der Typ-2-Immunität (IL-4-Behandlung, Parasiteninfektionen, Haarfollikelmorphogenese) 4) die Verwendung von Mäusen mit AP-spezifischem IL-4Ra-Mangel 5) die Untersuchung verschiedener FG-Depots (inguinal subkutan, gonadal, mesenterial und dermal) 6) die Analyse menschlicher Biopsien und Daten und deren Korrelation mit Stoffwechselerkrankungen 7) Adipositas- und altersbedingte FG-Dysfunktion und 8) In-vitro-Ansätze unter Verwendung primärer AP aus ARG1- oder AZIN2-defizienten Mäusen oder Silencing von verschiedenen Polyamin-Stoffwechselgenen. Die zugrundeliegenden epigenetischen (Histon-Acetylierung) und posttranslationalen (Nicht-Histon-Protein-Acetylierung) Mechanismen werden auf der Grundlage unserer Ergebnisse, die zeigen, dass der PA-Stoffwechsel ein kritischer Regulator des Acetyl-CoA-Spiegels im FG ist, untersucht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Arbeit den PA-Stoffwechsel als neuartigen Regulator von durch Fettleibigkeit bedingten Stoffwechselkrankheiten hervorheben und möglicherweise den Weg für neue Ansätze zur Prävention von Stoffwechselkrankheiten ebnen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Matthias Blüher, Ph.D.; Professor Dr. Triantafyllos Chavakis; Professor Dr. Ünal Coskun; Professor Ben Wielockx, Ph.D.