Bestimmung der funktionellen Relevanz der Isomerase Pin1 für die Modulation herpesviraler Polymerasekomplexe

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Marschall; Professor Dr. Heinrich Sticht
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501367926

Herpesviren entwickelten eine Reihe von Maßnahmen, um zelluläre Regulationsfaktoren zu rekrutieren, welche bestimmte unterstützende Funktionen während der Virusreplikation erfüllen. In virusinfizierten Zellen wird die Aktivität, Stabilität und Dynamik von viralen sowie zellulären Proteinen häufig durch post-translationale Modifikationen moduliert. Die Modulierung der Proteinkonformationen durch Isomerasen besitzt eine Bedeutung in der frühen Proteinbiosynthese, da sie eine akkurate De novo-Faltung der Proteine gewährleistet. Ein noch faszinierenderer Aspekt der Isomerase-Aktivität liegt in ihrer Schlüsselrolle des An- oder Abschaltens der Funktionalität ihrer Substratproteine durch das Verändern von Proteinkonformationen. Dieses regulatorische Potenzial wurde insbesondere für die phosphorylierungsspezifische Prolyl-cis/trans-Isomerase Pin1 erkannt, welche mit mehreren Herpesviren wechselwirkt, nämlich dem humanen Cytomegalovirus, dem Epstein-Barr-Virus und dem Kaposi Sarkom-assoziierten Herpesvirus. Unsere jüngsten Daten untermauern die experimentellen Hinweise auf ein regulatorisches Zusammenspiel zwischen Pin1 und der Cytomegalovirus-kodierten Proteinkinase und die Wichtigkeit von Pin1 für die virale Replikationseffizienz. Insbesondere weisen unsere Ergebnisse auf eine virusvermittelte Rekrutierung von Pin1 gegenüber einer Auswahl an Zielproteinen hin, welche für die Virusreplikation bedeutsam sind. Auf dieser Basis wurde die regulatorische Rolle von Pin1 für mindestens drei verschiedene herpesvirale Replikationsstufen postuliert, nämlich (i) die direkte Bindung an virale Regulatorproteine, vor allem an Proteine des viralen Polymerasekomplexes, (ii) den Einfluss auf modulatorische Wirtsfaktoren inklusive der Regulatoren von Signalkaskaden und des Zellzyklus und (iii) die Beteiligung an der regulierten Restrukturierung der nukleären Lamina als eine limitierende Determinante des viralen nukleären Egress. Folglich wird Pin1 als ein multifunktionaler Regulationsfaktor der Herpesvirus-Replikation betrachtet. Diese mechanistischen Aspekte sollen im Zuge des vorliegenden Projektes untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen