Molekularmechanistische Eigenschaften eines neuen Mitglieds der N-Ank Superfamilie, Ankrd24, seine Funktionen und sein Zusammenspiel mit BAR-Domänen-Proteinen in der Modulation von Membrantopologien und in der Gestaltbildung von Zellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Manfred Kessels
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500745644

Die Formgebung von Membranen ist für die Etablierung, den Erhalt und die plastische Veränderung der Morphologie von Zellorganellen und ganzen Zellen entscheidend. Proteine, die die erforderlichen lokalen Änderungen der Membrantopologie auslösen können, stoßen daher auf großes Interesse. Ankyrin-repeats nehmen eine gekrümmte Überstruktur an und sind eines der häufigsten Strukturmerkmale in Proteinen. Wir haben – hauptsächlich basierend auf exemplarischen Untersuchungen von Ankycorbin - kürzlich vorgeschlagen, dass eine neu identifizierte Gruppe von Ankyrin-repeat-enthaltenden Proteinen, welche wir N-Ank-Proteinsuperfamilie genannt haben, eine Kombination aus einer amphipathischen α-Helix und krümmungs-erkennenden Ankyrin-repeats verwendet, um Membranen zu formen. Wir schlagen hier vor, ein bislang lediglich vorhergesagtes N-Ank Mitglied, Ankrd24, als mutmaßlichen Membranformer zu charakterisieren, seine Funktionen in der Ausbildung dendritischer Bäume von Nervenzellen zu identifizieren, sein molekulares und funktionelles Zusammenspiel mit Mitgliedern der BAR-Protein-Familie von Membranformern zu hinterfragen und die molekularen Mechanismen, die Ankrd24 für seine Funktionen verwendet, durch umfassende biochemische, (ultra-)hochauflösende Bildgebungsmethoden und funktionelle Analysen zu enthüllen. Detaillierte Charakterisierungen der molekularmechanistischen Eigenschaften und zellbiologischen Funktionen von Ankrd24 werden hierbei die fundamentalen Prinzipien, die Ankrd24 nutzt, um mit Membranen zu interagieren und ihre Topologie zu verändern, aufzeigen. Studien der sich auf das N-Ank-Modul auswirkenden Ankrd24-Spleißvarianten sollen wichtige Einblicke in die funktionellen Konsequenzen des alternativen Ankrd24-Spleißens im Speziellen und in Möglichkeiten zur Modulation von N-Ank-Modulen im Allgemeinen gewähren. Unserer Identifizierung einer Ankrd24-Interaktion mit einer anderen, distinkten Proteinfamilie von Membranformern wird darüber hinaus als spannender Ausgangspunkt für Studien verwendet werden, die untersuchen werden, ob und in welchem Umfang verschiedene Membrantopologie-erkennende und – verändernde Proteins miteinander kooperieren, um Membranen und/oder ganze Zellen in ihrer Gestalt zu beeinflussen. Wir werden diesem neuen Konzept daher mittels umfassender biochemischer Studien sowie mittels hoch-auflösender Bildgebung und funktioneller Analysen nachgehen.Zusammengenommen werden unsere Studien der Mechanismen und der Funktionen eines putativen, neuen N-Ank-Superfamilienmitglieds in der Neuromorphogenese und unsere Untersuchungen seiner physischen und funktionellen Wechselwirkungen mit einem anderen Membrantopologie-verändernden Protein ein wichtiges, neues Kapitel im Verständnis der Morphogenese zellulärer Membranen und ganzer Zellen aufschlagen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen