Ein neuartiges chimäres Modellsystem zur Untersuchung der Spezifikation humaner Mikroglia im humanen Gewebskontext und im Kontext neuropsychiatrischer Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Josef Priller; Dr. Simon Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500300695

In den vergangenen Jahren hat sich gezeigt, dass spezielle Zellen der angeborenen Immunität im Gehirn, sogenannte Mikroglia, als mobile Immunzellen an verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen maßgeblich beteiligt sind. Um humane Mikroglia im humanen Gewebskontext zu untersuchen, existieren derzeit allerdings keine Modellsysteme, die es uns erlauben, funktionelle und ausgereifte Zellen zu generieren. Dieses Projekt hat das Ziel, ein neuartiges chimäres Modellsystem zu etablieren, um die funktionelle Spezifikation und Diversifikation humaner Mikroglia im humanen Gewebskontext zu untersuchen. Dafür haben wir bereits eine Strategie entwickelt, die es uns ermöglicht die Kolonisation von humanen neuronalen Organoiden durch myeloide Stammzellen zu rekonstruieren und durch den Einsatz spezieller Xenotransplantationstechniken die Vaskularisierung dieser Strukturen in einem Tiermodell zu ermöglichen. Dieses neuartige chimäre Modellsystem basiert auf dem Einsatz humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) und soll eingesetzt werden, um die Entwicklung und Diversifikation von humanen Mikroglia mittels Einzelzell-Transkriptomsanalyse, Massenzytometrie und Immunhistochemie zu charakterisieren. Durch Etablierung geschlechtsspezifischer Modelle soll dann untersucht werden, welche zellintrinsischen und gewebespezifischen Faktoren zur Entstehung eines Sexualdimorphismus in humanen Mikroglia beitragen. Hier sollen vor allem diejenigen Prozesse untersucht werden, die für die frühe Gehirnentwicklung von Bedeutung sind. Auf Grundlage dieser geschlechtsspezifischen Modelle können dann gezielte Experimente durchgeführt werden, die es uns erlauben, die funktionellen Auswirkungen eines humanen mikroglia-spezifischen Sexualdimorphismus im pathologischen Kontext genauer zu untersuchen. Im Speziellen soll ein patienten-spezifisches Modell für Rett Syndrom etablieren werden auf dessen Grundlage die Beteiligung von Mikroglia und anderen neuronalen Zellen am Krankheitsgeschehen untersucht werden soll.Dieses Projekt eröffnet die einzigartige Möglichkeit, eine neuartige Schlüsseltechnologie zur funktionellen Untersuchung humaner Mikroglia im humanen Gewebskontext zu etablieren. Auf Grundlage dieser Technologie können zelluläre und molekulare Mechanismen untersucht werden, die zu geschlechtsspezifischen Unterschieden im physiologischen und pathologischen Kontext beitragen. Unser Team besitzt langjährige Erfahrung in der Arbeit mit humanen stammzellbasierten Modellsystemen und Organoidmodellen (Dr. Simon Schäfer) sowie in der hoch Durchsatz Einzelzell-Transkriptomsanalyse und Massenzytometrie zur Untersuchung von humanen und murinen Mikoglia (Prof. Dr. Priller) und ist damit in der einzigartigen Position, diese Forschungsvorhaben erfolgreich durchzuführen. Als Teil dieses DFG priority programme 2395 soll durch einen kollaborativen Austausch die Etablierung von neuartigen und innovativen humanen Modellsystemen vorangetrieben werden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion