Survivin-Inhibitionsstrategien zur Steigerung der Bestrahlungseffizienz in der Glioblastombehandlung und Evaluierung der prognostischen Bedeutung von Survivin für Glioblastompatienten.
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Zielsetzung dieses Projekts war es heraus zu finden ob Survivin die Effektivität von verschiedenen Therapien, die in der Glioblastombehandlung verwendet werden, moduliert. Im besondern wurde die prognostische und prädiktive Bedeutung von Survivin-Proteinexpression in Tumoren von GBM-Patienten, behandelt mit Strahlentherapie + Gefitinib in der klinischen Studie RTOG 0211 oder nur mit Strahlentherapie behandelt, untersucht. Im Weiteren wurde die Wirksamkeit von unterschiedlichen Survivin-Inhibitions-Strategien zur Erhöhung der Strahlentherapieeffizienz getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass Survivin nicht als prognostischer oder gar prädiktiver Marker für anti-EGFR Therapie mit Gefitinib verwendbar ist. Survivin-Proteinexpression quantifiziert mittels Immunofluoreszenz ist kein prognostischer Marker für Glioblastompatienten, die mit Strahlentherapie und dem EGFR-Inhibitor Gefitinib behandelt wurden. Des weiteren ist Survivin kein prognostischer Biomarker für Patienten die nur mit Strahlentherapie behandelt wurden. Survivin ist auch kein prädiktiver Marker, der helfen könnte Patienten auszuwählen, die von zusätzlicher Therapie mit dem EGFR Inhibitor Gefitinib profitieren könnten. Es wurden keine Patientenproben untersucht von Patienten, die auch mit Temozolomide behandelt wurden. Es wurde außerdem die prognostische und prädiktive Bedeutung von EGFR- Proteinexpression, bestimmt mittels Immunofluoreszenz, untersucht. EGFR war kein prognostischer oder prädiktiver Marker für Gliompatienten, die mit Strahlentherapie alleine oder mit kombinierter Strahlentherapie und Gefitinib behandelt wurden. In vitro Studien bestätigen, dass direkte Survivinexpressionsreduktion mittels lentiviral eingebrachter shRNA Gliomzelllinien für Bestrahlung sensibilisiert. Die ursprünglich vorgeschlagenen Methoden zur indirekten Survivinreduktion konnten allerdings nicht sowohl die Survivinexpression reduzieren als auch die Strahlentherpieeffizienz steigern. Daher sind die verwendeten Inhibitoren, die den PI3K Signalweg und den Zellzyklus modulieren nicht geeignet um die Strahlentherapiesensitivitaet durch Survivinreduktion zu erhöhen. Die neuere Literatur suggeriert, dass möglicherweise die Rolle von Survivin im Zellnukleus und in der DNA-Reparatur eine besondere und wichtige Rolle in der Strahlentherapieresistenz spielt. Die Ergebnisse der Studie insgesamt zeigen, dass der Mechanismus der Modulation der Strahlentherapiesensitivitaet durch Survivin nur unvollständig verstanden ist. Ein besseres Verständnis der Mechanismen kann hoffentlich zu einer Entwicklung von klinisch nutzvollen Survivin basierten Biomarkern und neuen Therapieansätzen führen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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RTOG 0211: A Phase 1/2 Study of Radiation Therapy With Concurrent Gefitinib for Newly Diagnosed Glioblastoma Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012
Chakravarti A, Wang M, Robins HI, Lautenschlaeger T, Curran WJ, Brachman DG, Schultz CJ, Choucair A, Dolled-Filhart M, Christiansen J, Gustavson M, Molinaro A, Mischel P, Dicker AP, Bredel M, Mehta M.
