Hemmung von SARS-CoV-2-Infektionen humaner Lungen durch funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase

• Antragsteller: Professor Dr. Erich Gulbins; Professor Dr. Markus Kamler; Professor Dr. Adalbert Krawczyk, Ph.D., seit 7/2023
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499449546

Präklinische und klinische Evidenz: Präklinische und klinische Studien konnten zeigen, dass Antidepressiva die Infektion humaner Zellen mit SARS-CoV-2 bzw. die Entwicklung schwerer Symptome, Beatmungspflichtigkeit, oder gar Tod hemmen. Diese Antidepressiva sind funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase. Unsere eigenen Daten konnten nachweisen, dass Infektion humaner Epithelzellen mit SARS-CoV-2 zur Aktivierung der sauren Sphingomyelinase, Freisetzung von Ceramid und Bildung ceramidreicher Membranplattformen in der Zellmembran führt. Hemmung der sauren Sphingomyelinase durch Antidepressiva oder durch shRNA-vermittelte Blockade der Expression verhindert diese biochemischen Veränderungen und hemmt zelluläre Infektionen mit SARS-CoV-2. Rekonstitution von Ceramid in Zellen, die mit Antidepressiva behandelt waren, stellte die Infektion wieder her, was die entscheidende Rolle des saure Sphingomyelinase/Ceramid Systems für die Infektion zeigt. Diese Daten wurden durch 3 unabhängige Studien bestätigt.Eine multizentrische retrospektive Beobachtungsstudie mit mehr als 7 000 hospitalisierten COVID-19 Patienten, sowie zwei kleinere klinische Studien und eine große prospektive randomisierte, placebokontrollierte Studie bestätigten, dass Hemmung der sauren Sphingomyelinase durch Antidepressiva das Risiko schwerer Symptome bei COVID-19-Patienten deutlich vermindert.Bislang ist jedoch unbekannt, ob Antidepressiva auch die Infektion humaner Zellen mit SARS-CoV-2-Varianten hemmen, was von großer klinischer Bedeutung wäre und im vorliegenden Antrag untersucht werden soll.Wissenschaftliche Fragestellungen und Ziele: Verschiedene Mutanten des Spikeproteins führen zur Resistenz des Virus gegen Antikörper, so dass diese Mutanten potentiell auch eine Immunantwort nach einer Impfung unterlaufen. Wir werden kultivierte und frisch isolierte Nasenepithelzellen sowie frisch isolierte Lungenproben, d.h. Bronchi und Alveolargewebe, mit pseudotypisierten VSV und lentiviralen Partikeln, die auf der Oberfläche Wildtyp oder die B.1.1.7-, B.1.351-, P.1- oder B.1.617.2-Varianten des SARS-CoV-2 Spike-Proteins präsentieren, und mit authentischen SARS-CoV-2 Viren (Wildtyp und die Varianten B1.1.7 und B.1.617.2) infizieren.1.) Wir werden analysieren, ob es durch die Spikevarianten ebenso zu einer Aktivierung des saure Sphingomyelinase/Ceramid-Systems und anschließender Infektion kommt, wie durch den Wildtyp.2.) Der Schwerpunkt der Studien wird sein, ob verschiedene funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase und damit des saure Sphingomyelinase/Ceramid-Systems die Infektion humaner Epithelzellen mit Wildtyp oder Varianten des Spikeproteins präsentierenden Pseudotypen oder authentischen SARS-CoV-2 Varianten hemmen.Viele Antidepressiva könnten sofort für klinische Studien zur Prävention von COVID-19 verwendet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Katrin Anne Becker-Flegler, bis 7/2023