Pharmakologisch zugängliche krebszellintrinsische Regulatoren der extrazellulären Kommunikation

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Lauth
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499289944

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) stellt nach wie vor eine der tödlichsten Tumorerkrankungen dar und besitzt mit einer 5-Jahres Überlebensrate von unter 10% eine desaströse Aussicht für die Patienten. Aufgrund dieser schlechten Ausgangslage gehen Berechnungen davon aus, dass PDAC in zehn Jahren auf Platz 2 der krebsbedingten Mortalitäten (in den USA) klettern wird. Eines der charakteristischen Eigenschaften dieser Krankheit ist die prominente histologische Desmoplasie mit einem ausgeprägten immunsuppressiven Charakter. Tumorzellen kommunizieren mit Immunzellen auf verschiedene Arten und fördern damit die Ausprägung einer immunsuppressiven Mikroumgebung. Das funktionelle wie auch das mechanistische Verständnis dieser Kommunikationswege ist unzureichend aber essentiell um zukünftig konzeptionell neue Therapiewege beschreiten zu können. Wir konnten in eigenen Vorarbeiten zeigen, dass die tumorzell-spezifische Ablation der DYRK1B Kinase, welche im PDAC häufig überexprimiert ist, zu einer fehlgesteuerten extrazellulären Kommunikation führt. Dies äußert sich u.a. in einer stark reduzierten Freisetzung von extrazellulären Vesikeln (EVs) aus Tumorzellen sowie einer veränderten parakrinen Polarisierung von Makrophagen, was wiederum mit einem profunden Remodelling des Tumorstromas assoziiert ist und das in vivo Wachstum von PDAC Tumoren blockiert. Im vorgeschlagenen Projekt möchten wir die molekularen Mechanismen der DYRK1B-vermittelten Sekretom- und EV-Effekte untersuchen und besser verstehen um diese Vorgänge für zukünftige Therapieansätze nutzen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen