Molekulare und zelluläre Untersuchungen zur Identifizierung der Wirkungsmechanismen von Flammschutzmitteln und deren kombinierten Effekte auf die Gehirnentwicklung in Zusammenhang ihrer Kinetik in vitro.

• Antragstellerin: Dr. Katharina Koch, seit 4/2024
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499234656

Oligodendrozyten (OL) gehören zu den glialen Zellen des zentralen Nervensystems und sind hauptsächlich für die Axonmyelinisierung verantwortlich, um eine schnelle Signalleitung von Aktionspotentialen in den Nervenfortsätzen zu ermöglichen. Während der OL Entwicklung differenzieren neurale Stammzellen zu sich vermehrenden OL Vorläuferzellen (OPC). Die anschließende terminale Differenzierung von OPC zu prä-myelinisierenden OL (prä-OL) und schließlich zu reifen, myelinisierenden OL beinhaltet ein genau abgestimmtes Zusammenspiel von hormoneller Signalübertragung, Transkriptionsregulation und Biosyntheseprozessen. Durch ein breites Spektrum an Wirkungsmechanismen kann die Oligodendrogenese durch eine Vielzahl von Substanzen beeinträchtigt werden und eine Störung, z.B. ausgelöst durch die Exposition gegenüber einer entwicklungsneurotoxischen Substanz führt zu funktionellen Beeinträchtigungen, die sich in neurologischen Störungen (z.B. Alan-Herndon-Dudley-Syndrom oder periventrikulärer Leukomalazie) manifestieren. Im Bereich der Toxikologie, speziell der Entwicklungsneurotoxikologie sind OL jedoch im Vergleich zu Neuronen und Astrozyten eher unerforscht.Mit Hilfe des sogenannten ‚Neurosphären Assay‘, welcher auf humanen primären neuralen Progenitorzellen (hNPC) beruht und in der Lage ist in vitro die basalen Prozesse der Gehirnentwicklung (Proliferation, Migration und Differenzierung zu Astrozyten, Neuronen und OL) abzubilden, konnte gezeigt werden, dass unter anderem Flammschutzmittel (FSM) speziell die OL Differenzierung beeinflussen. Trotz regulatorischer Vorschriften wie REACH (Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Substanzen) sind viele FSM auf dem Markt, ohne ein vollständiges toxikologisches Profil, speziell des Einflusses auf die Gehirnentwicklung zu haben. Aufgrund hoher Konzentrationen im Hausstaub, in der Muttermilch und ihrem Hand-zu-Mund Verhalten sind Säuglinge und Kleinkinder besonders hoch gegenüber FSM exponiert. Im Rahmen dieses Projektes wollen wir den Einfluss verschiedener und in der Umwelt vorkommender FSM auf die Oligodendrogenese untersuchen, die molekularen Mechanismen aufdecken und einhergehende FSM Wirkmechanismen identifizieren. Hierfür werden wir neben den Methodiken der qRT-PCR, immunocytochemischen Färbungen und Western blots auch detaillierte Transkriptomanalysen nutzen. Zusätzlich werden wir den Einfluss kombinierter FSM auf die Gehirnentwicklung mit Hilfe des ‚Neurosphären Assays‘ adressieren, um ein reales Szenario widerzuspiegeln, da Menschen grundsätzlich mehr als einer Chemikalie ausgesetzt sind. Mit Hilfe von Analysetechniken, wie der LC-MS/MS und der GC-MS werden wir die Konzentrationen der FSM bestimmen, denen die Zellen in unserem in vitro System tatsächlich ausgesetzt sind. In Kombination mit in vitro zu in vivo Extrapolationen ist es möglich mit den in diesem Projekt erzielten Resultaten das Risiko ausgehend von FSM bezüglich der neurologischen Entwicklung zu bewerten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Ellen Fritsche, bis 3/2024