SLC27A2, ein wichtiger metabolischer Regulator von T-zellulärer Inflammation in der juvenilen idiopathischen Arthritis?

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Tenbrock
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 498756914

Die Juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine Erkrankung unklarer Genese. T-Zellen spielen hierbei eine zentrale Rolle und deren Funktion ist energieabhängig u.a. von Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung. Bei letzterer sind Fettsäuren wichtige Energiequellen. In unseren vorläufigen Daten zeigen wir, dass1. freie Fettsäuren deutlich vermehrt aufgenommen werden von T-Zellen aus den entzündeten Gelenken im Vergleich zum Blut bei JIA Patienten. 2. die Expression von SLC27A2/FATP2 (Fettsäure-Transportprotein 2) erhöht ist in T-Zellen aus entzündeten Gelenken im Vergleich zum Blut bei JIA Patienten.3. die Expression von SLC27A2 und die Aufnahme von Fettsäuren verstärkt ist in stimulierten Memory T-Zellen. 4. die Aufnahme von Fettsäuren in stimulierten CD4+ T Zellen blockiert werden kann mit Lipofermata, einem spezifischen Inhibitor von SLC27A2. 5. die Blockade mit Lipofermata T-Zellproliferation, IFNy- Produktion und mitochondriale Atmung inhibiert.Diese Daten legen nahe, dass wir mit SLC27A2 ein kritisches Fettsäuretransportprotein identifiziert haben, welches wichtig ist für Proliferation und inflammatorische Eigenschaften von JIA T-Zellen.Daraus ergeben sich folgende Fragen: A) Was sind die funktionellen Konsequenzen von Fettsäureaufnahme für CD4+ T-Zellen der JIA? Wir werden die Fettsäure-Komposition der Gelenkflüssigkeit von JIA Patienten mittels Massen-Spektrometrie identifizieren und Metabolitanalysen nach Fettsäureaufnahme in JIA T Zellen durchführen. Zudem werden wir RNA-Sequenzierungen von Memory T-Zellen dieser Patienten nach Inkubation mit Lipofermata durchführen. B) Ist T-Zell Differenzierung ebenfalls SLC27A2 abhängig? Naïve CD4+ T-Zellen werden zu Th1/Th2/Th17/Treg Zellen differenziert mit/ohne Inkubation mit Lipofermata. Wir werden eine CD4CRESLC27A2fl/fl Maus generieren und das T-zelluläre Kompartment analysieren inklusive Metabolismus, transkriptioneller Veränderungen und funktioneller Unterschiede.C) Was ist die Ursache für die SLC27A2 Hochregulation in JIA Gedächtnis- T Zellen? Die transktriptionelle Regulation von slc27A2 in T-Zellen ist derzeit unklar. Wir werden ATACseq in Gelenk T-Zellen ebenso wie in stimulierten und unstimulierten Gedächtnis T-Zellen durchführen, um die Öffnung des Chromatin und die Identifikation von Transkriptionsfaktor-Bindestellen in den Promoter und Enhancer -Regionen zu analysieren.D) Kann eine Blockade von SLC27A2 eine experimentelle Arthritis verhindern? Wir werden ein Collagen- induziertes Arthritismodell bei CD4CRESLC27A2fl/fl Mäusen und entsprechenden Kontrollen durchführen. Zudem warden wir ein T-Zell abhängiges Transfer- Arthritismodell mit Lipofermata als therapeutische Intervention durchführen. Unser Projekt wird die Rolle von SLC27A2 für den Energiebedarf von Memory CD4+ T- Zellen spezifisch in der JIA klären. Dies könnte ein neues Konzept darstellen im Metabolismus von Memory T-Zellen und somit ein Ziel für eine spezifische Therapie von entzündlichen Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen