Charakterisierung des antitumoralen Potentials von humanen MafB/c-Maf defizienten Makrophagen

• Antragsteller: Dr. Julien Subburayalu
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 498034965

Macrophages sind postmitotische, plastische Immunzellen mit Kompetenz zur Tumorinfiltration und Zytotoxizität (1). Als Teil des natürlich vorkommenden Tumorstromas nehmen sie als Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) eine Vorreiterstellung im Kontext OnkoLytischer ImmunzellTherapien (OLIT) ein (1,2). OLITs auf Grundlage von Makrophagen waren bisher jedoch einerseits durch den postmitotischen Zustand und andererseits durch die Repolarisation von TAMs durch das Tumormikromilieu in den pro-tumoreigenen M2-Subtyp limitiert (1,2). Dieser reduziert maßgeblich das Ausmaß der möglichen adaptiven Immunantwort und kulminiert schlussendlich in T-Zell-Erschöpfung. Nicht zuletzt aus diesen Gründen zielen viele Forschungsansätze in der OLIT darauf ab, diese Anpassungsphänomene in Makrophagen innerhalb des Tumorstromas umzukehren. Als ein möglicher Ansatz wird die Ausstattung von Makrophagen mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) zur Bekämpfung solider Tumorentitäten gehandelt. Tatsächlich konnte erst kürzlich gezeigt werden, dass CAR-Makrophagen spezifisch Tumorzellen phagozytierten als auch mit einem pro-inflammatorischen Phänotyp (M1) vergesellschaftet waren, welcher imstande war TAMs in den M1-Phänotyp zu rekonvertieren (3).Vorarbeiten der Arbeitsgruppe Sieweke konnten im Mausmodell zeigen, dass schon die genetische Ablation von MafB/c-Maf Transkriptionsfaktoren in Abwesenheit spezifischer CARs mit einer Favorisierung des M1-Phänotyps einhergeht und sowohl direkte als auch indirekte anti-tumorale Effekte entfaltet.Durch die Entwicklung von humanen MafB/c-Maf Doppelknock-out Makrophagen (MafB/c-Maf DKOs) könnte eine OLIT auf Basis von Makrophagen in naher Zukunft realisierbar sein. MafB/c-Maf DKOs zeichen sich durch eine kontinuierliche, einer Zelltherapie gerecht werdenden Anreicherung in vitro bei Beibehaltung der terminalen Differenzierung und ausbleibender Tumorigenität in vivo aus (4). Weiterhin scheinen Maf Transkriptionsfaktoren einen besonderen Immuncheckpoint einzunehmen. Zytokine, welche die M1-Polarisation in Makrophagen fördern, z.B. IFN-g und TNF-a, vermindern die Expression von Maf auf der Ebene von Promotern und Enhancern (5,6). Umgekehrt konnte kürzlich demonstriert werden, dass c-Maf Defizienz oder Inhibition das Ausmass einer M2-Polarisierung im murinen Lungentumormodell und im Menschen limitiert (7). In diesem Projekt soll daher das Potenzial von humanen MafB/c-Maf DKOs als OLIT ausgelotet werden. Dazu soll zunächst überprüft werden, ob auch der humane MafB/c-Maf DKO Phänotyp mit einer Fixierung des pro-inflammatorischen M1-Subtyps auf Promoter-, Enhancer- und Transkriptomebene auf distinkte Tumortranskriptionsprofile assoziiert ist (8). Im Kontext des humanen Ovarial- (SK-OV-3) und Lungenkarzinoms (A549) sollen MafB/c-Maf DKOs als OLIT in vivo im präklinischen Xenotransplantationsmodell in humanisierten Mäusen validiert werden.PMIDs:1)281174162)290651073)323617134)198929885)288136576)288257017)319450188)29628290

• DFG-Verfahren: WBP Stelle