"painOME": Entschlüsselung von Schmerzmechanismen mit Einzelzellauflösung. - SEQ3012

• Antragsteller: Professor Dr. Ingo Kurth
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497656546

6-7 % der Menschen leiden unter chronischen Schmerzen. Durch die zunehmende Alterung unserer Bevölkerung ist mittlerweile die Hälfte der über 65-Jährigen von chronischen Schmerzen betroffen. Dies hat enorme Auswirkungen auf die Lebensqualität und immer noch fehlen oft adäquate Schmerztherapien. Ein Schlüsselaspekt bei der Entstehung chronischer Schmerzen ist die Fehlfunktion peripherer sensorischer Neurone und die Erforschung ihrer Fehlfunktion liefert daher einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Schmerzentstehung. Genetische Störungen sensorischer Nervenzellen, die zum Fehlen des Schmerzempfindens führen, sind umgekehrt ideal geeignet, um die Schmerzverarbeitung besser zu verstehen. Bei diesen seltenen, monogenen Erkrankungen ist die Mutation in nur einem Gen verantwortlich für den Schmerzverlust und somit können Folgeeffekte unmittelbar das Gen zurückgeführt werden.In den letzten Jahren konnten wir erstmalig zu einem monogenen Schmerzverlust führende Gene identifizieren (ATL3, FAM134B, SCN11A, FLVCR1) oder waren an ihrer Identifizierung beteiligt (PRDM12, GMPPA, MADD). Mittlerweile sind insgesamt 20 Gene als Ursache für monogenen Schmerzverlust bekannt. Die Gene lassen sich in zwei funktionelle Klassen einteilen: 1) Dysfunktion sensorischer Neurone oder 2) Neurodegeneration / Entwicklungsstörung dieser Nervenzellen. In weiteren Vorarbeiten haben wir Maus- und Zellmodelle sowohl für den SCN11A-bedingten Schmerzverlust (Mechanismus 1) als auch für die FAM134B-assoziierte Erkrankung (Mechanismus 2) untersucht. Bislang fehlt uns hierbei aber noch das Verständnis dieser Erkrankungen auf Einzelzellebene. Im beantragten Projekt möchten wir Knockin- bzw. Knockout-Mausmodelle sowie humane Zellen von Patienten verwenden, um mit Hilfe von Einzelzellexperimenten fünf Themenkomplexe zu beantworten: 1) Welche sensorischen Zellpopulationen fehlen/degenerieren in Knockin-Mäusen, die eine Schmerzverlustmutation in Scn11a tragen? Kommt es zur Neurodegeneration oder liegt ein Entwicklungsdefekt vor? Welche Gene werden unterschiedlich exprimiert? 2) Welche Zellpopulationen sind durch den Verlust von Fam134b besonders von einer Neurodegeneration betroffen? 3) Was sind die Folgen des Funktionsgewinns von Scn11a und des Funktionsverlusts von Fam134b auf Rückenmarksebene? Sind Interneurone betroffen? 4) Sind Satellitengliazellen in den beiden Krankheitsmodellen betroffen? 5) Können wir Mechanismen von Schmerzverluststörungen anhand patienten-abgeleiteter sensorischer Nervenzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen identifizieren und die Befunde der Mausmodelle bestätigen? Durch die Beantwortung dieser Fragen hoffen wir, tiefere Einblicke in die Pathophysiologie sensorischer Nervenzellen zu gewinnen und Moleküle und Signalwege zu beschreiben, die das Schmerzsystem beeinflussen. Mit diesem Ansatz könnten zudem neue Zielmoleküle für eine Neuroprotektion und Schmerztherapie identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen