T-Gedächtniszellen als therapeutisches Ziel bei immun-vermittelten Nierenerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Krebs
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497529203

Ein chronisch remittierender klinischer Verlauf ist ein häufiges Merkmal von Autoimmunkrankheiten, aber die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen sind bisher nur unvollständig verstanden. Es ist anzunehmen, dass langlebige Immunzellen an den lokalen Entzündungsreaktionen und den daraus resultierenden Organschäden beteiligt sind. Gewebsresidente T-Gedächtniszellen (Trm-Zellen) sind eine erst kürzlich entdeckte T-Zell Untergruppe, die sich durch ihren Ausschluss aus dem Blutkreislauf definiert. Trm-Zellen können als lokale Wächter für Krankheitserreger fungieren, könnten aber auch zu Inflammation bei Autoimmunreaktionen beitragen. Wir haben in der Niere von Patienten mit Glomerulonephritis und in der Lunge von COVID-19-Patienten Trm-Zellen mit Expressionsprofilen von Th17-Zellen (als Trm17 bezeichnet) identifiziert. Unsere experimentellen Daten zeigen, dass Trm17-Zellen in der Niere durch Krankheitserreger wie S. aureus und E. coli induziert werden können. Wichtig ist, dass Trm17-Zellen in der Niere bei Entzündungen reaktiviert werden können, und so die Organschäden bei immunvermittelten Krankheiten zu verstärken. In diesem Projekt wollen wir ein hochdimensionales Profiling verschiedener Untergruppen von Trm-Zellen aus Nierenbiopsien von Patienten mit unterschiedlichen Formen immunvermittelter Nierenerkrankungen und aus Kontrollnieren durchführen. Darüber hinaus werden wir Trm17-Nierenzellen aus experimentellen Tiermodellen analysieren. Insbesondere werden wir Genexpressionsanalysen, Zelloberflächenproteinbestimmungen, TCR-Sequenzierung und die Chromatinzugänglichkeit von T-Zellen aus der Niere auf der Ebene einzelner Zellen kombinieren. Diese Analysen werden es uns ermöglichen, therapeutische Ziele auf Trm-Zellen zu identifizieren und zu validieren. Auf der Grundlage dieser neuen Ergebnisse und bereits verfügbarer Daten planen wir die Entwicklung und Erprobung gewebedurchdringender Nanobodies, einschließlich reiner Schwerketten-Antikörper sowie sogenannter bi- und trispezifischer Killercell-Engager (BiKEs und TriKEs) für eine gezielte Depletion pathogener Trm-Zellen. Das Ziel dieser Studie ist es, Behandlungsstrategien für chronisch remittierende immunvermittelte Krankheiten zu entwickeln. Wichtig ist, dass die in diesem Projekt hergestellten Nanokörper zur Depletion von Trm-Zellen ohne weiteres in ersten Studien am Menschen getestet werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen