Die Rolle von Influenza A Virus Matrixprotein 1 Interaktionspartnern im Vesikel-vermittelten Transport und in der funktionalen Regulation von Lipid Droplets

• Antragstellerin: Dr. Yvonne Börgeling
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497277245

Jährliche Grippeepidemien sowie wiederkehrende Pandemien zeigen, dass Influenza A Viren (IAV) nach wie vor eine weltweite Bedrohung darstellen. Aufgrund der raschen Entwicklung von Resistenzen gegen derzeit verfügbare Medikamente, die ausnahmslos virale Proteine angreifen, ist unser antivirales Arsenal begrenzt. Daher ist die Entwicklung neuer Strategien für antivirale Maßnahmen mit alternativen Wirkmechanismen dringend erforderlich. Aufgrund des kleinen Genoms ist die Replikation von IAV weitgehend von zellulären Prozessen abhängig. Diese Schnittstellen zwischen Virus und Wirt könnten geeignete Ziele für neue antivirale Ansätze sein.Das hochkonservierte IAV Matrixprotein (M1) ist ein Hauptregulator des viralen Lebenszyklus und steuert die Replikation in mehreren Phasen wie dem Uncoating, dem RNP-Transport und der Knospung. Seine Multifunktionalität macht M1 somit zu einem vielversprechenden Ziel für antivirale Ansätze. Diese verschiedenen Funktionen müssen in hohem Maße räumlich und zeitlich reguliert sein, um einen effizienten Verlauf der Virusreplikation zu gewährleisten. Hierbei ist die Steuerung des intrazellulären M1-Transports von zentraler Bedeutung. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese regulatorischen Eingriffe durch Interaktionen mit bestimmten Wirtsproteinen an spezifischen zellulären Kompartimenten vermittelt werden. Die intrazellulären Transportmechanismen des M1 Proteins sind jedoch noch weitgehend unklar. Kürzlich haben wir ein potenzielles Tyrosin-basiertes Sortiermotiv in M1 identifiziert, das in IAV Stämmen und Subtypen hoch konserviert ist. Dies deutet auf eine Rolle im intrazellulären M1 Transport hin und Analysen des M1-Interaktoms deckten mehrere Proteine auf, die am Vesikel-vermittelten Transport beteiligt sind. Zwei dieser Proteine, Rab18 und VAT-1, stehen in funktionalem Zusammenhang mit Lipid Droplets (LDs), die entscheidend für die Replikation und den Aufbau von Viren sind und als Knotenpunkte für Stoffwechsel- und Entzündungsprozesse fungieren. LDs stellen außerdem Sequestrationsorte für Proteine dar, die Aufgaben außerhalb der LD-Funktion aufweisen. Die Identifizierung von LD-assoziierten Proteinen im M1-Interaktom deutet darauf hin, dass LDs eine Rolle bei der M1-Sequestrierung spielen oder dass M1 an der Kontrolle von LD-Funktionen beteiligt ist.Wir wollen untersuchen, ob das Tyrosin-basierte Sortiermotiv in M1 sowie die Präsenz spezifischer M1-bindender Proteine in verschiedenen zellulären Kompartimenten M1 an bestimmte Zielstellen rekrutiert, um seine Funktionen zu erfüllen oder zu hemmen. Die Charakterisierung dieser M1-Wirt-Interaktionen ist ein weiterer Schritt zu einem besseren Verständnis des intrazellulären Transports viraler Proteine und hilft bei der Identifizierung neuer Ziele für antivirale Interventionen. Die Blockierung zellulärer Aktivitäten wird die Replikation eines breiten Spektrums von Influenza Viren mit einer hohen Barriere für die Entstehung resistenter Varianten sicherstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen