Entwicklung von Subtyp-Klasse-I-selektiven Histondeacetylase-Inhibitoren und -Degradern zur Revertierung und Prävention von Therapieresistenz bei Krebs

• Antragsteller: Professor Dr. Finn Kristian Hansen; Professor Dr. Matthias Kassack
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496726881

Epigenetische Veränderungen tragen wesentlich zu Entstehung und Progression von Tumoren sowie zur Entwicklung von Chemoresistenzen bei. Insbesondere für hämatologische Tumoren haben sich Histondeacetylasen (HDACs) als valide Wirkstoffziele erwiesen. In präklinischen Studien zeigen Kombinationen von HDAC-Inhibitoren (HDACi) mit Zytostatika wie Platin-Derivaten oder Kinase-Inhibitoren außerdem vielversprechende Wirkungen bei soliden Tumoren. Die aktuell von FDA bzw. EMA zugelassenen HDACi sind pan-HDACi die, trotz einer gewissen Selektivität für Tumorzellen, eine Vielzahl schwerwiegender Nebenwirkungen verursachen. Mehrere Strategien werden verfolgt, um Nebenwirkungen zu reduzieren und gleichzeitig die Antitumorwirkung zu erhalten: Entwicklung von Klassen- oder Subtyp-selektiven HDACi; Entwicklung von HDACi-basierten Dual-Target-Wirkstoffen; und Entwicklung von HDAC-Degradern (PROTACs). Während selektive HDAC6-Inhibitoren oder Klasse-I-selektive HDACi (z. B. Entinostat) verfügbar sind, stehen innerhalb der Klasse I selektive HDACi, d.h. Inhibitoren von HDAC1, HDAC2 oder HDAC3, meist nicht zur Verfügung. In früheren Kooperationsprojekten unserer Forschungsgruppen haben wir einen präferentiellen HDAC1-Inhibitor und einen präferentiellen HDAC3-Inhibitor mit Aminoanilid-basierten Zinkbindungsgruppen entdeckt. Diese Inhibitoren hoben die Cisplatinresistenz in zellulären Modellen vollständig auf. Darüber hinaus wurde ein neuartiges, Festphasen-basiertes Syntheseverfahren entwickelt und zur Synthese synergistisch wirkender Dual-Target HDAC-Inhibitoren eingesetzt. Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen ist das Ziel dieses Antrags, Klasse-I-Isoform-selektive HDACi, Klasse-I-HDAC-Degrader und Dual-Target N-Lost-HDACi-Hybridmoleküle zur Revertierung und Prävention von Chemoresistenz zu entwickeln. Klasse-I-Isoform-selektive HDACi und Degrader ermöglichen, den Beitrag der jeweiligen Klasse-I-HDAC-Isoform zur Chemosensitivität von Krebszellen zu untersuchen. Da Chemoresistenz häufig mit einem erhöhten Kinase-Signaling einhergeht, werden Kombinationsstudien von HDACi oder Degradern mit etablierten Zytostatika, aber auch Kinase-Inhibitoren untersucht. Knock-out-Studien zu Klasse-I-HDACs ergänzen die pharmakologische Hemmung und werden bei unserem Kooperationspartner Prof. Hanenberg durchgeführt. Während im Hansen-Labor chemische Synthesen und HDAC-Enzymassays durchgeführt werden, erfolgen im Kassack-Labor zelluläre und biochemische Assays zur Zytotoxizität, Synergie, Apoptose, DNA-Schädigung, Abbau von HDACs und HDAC-Proteinkomplexen durch HDAC-PROTACs. RNA-seq-Expressionsstudien in Gegenwart des besten Klasse-I-selektiven HDACi und Degraders sowie in den Knock-out-Klonen tragen zur Aufklärung des (patho)biologischen Beitrags von Klasse-I-HDACs und Klasse-I-selektiven HDACi bei. Schließlich werden die Top-Verbindungen im in vivo-Modell der Chorion-Allantois-Membran (CAM) im Labor unseres Kooperationspartners untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen