Erweiterung der Funktionalität und des Targetspektrums von Kinase-Inhibitoren durch PROTACs

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Knapp; Professor Dr. Elmar Wolf
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496561415

Kinaseinhibitoren werden häufig als Medikamente eingesetzt und haben die Behandlung und Prognose von Krebspatienten deutlich verbessert. Viele Kinasen oder Kinase-ähnliche Proteine konnten jedoch bislang nicht therapeutisch angegriffen werden, weil die Inhibitoren entweder die Erwartungen zur Wirksamkeit nicht erfüllen konnten oder weil deren Einsatz mit inakzeptabler Toxizität verbunden ist. Ein Beispiel, bei dem die Inhibition durch klassische, ATP-kompetitive Inhibitoren nicht zum klinischen Durchbruch führte, ist die Aurora-A Kinase. Aurora-A spielt bei der Tumorentstehung eine entscheidende Rolle und genetische Daten haben gezeigt, dass das Wachstum von Tumoren vollständig von Aurora-A abhängig ist. Unglücklicherweise jedoch haben klinische Studien mit Aurora-A Kinaseinhibitoren keine therapeutische Wirksamkeit, sondern dosis-limitierende Toxizität offenbart und viele Studien wurden bereits vorzeitig abgebrochen. Somit gibt es bislang keine Aurora-A basierte Medikamente.Da zahlreiche experimentelle Arbeiten nicht-katalytische Funktionen von Aurora-A in Tumorzellen belegen, haben wir die Inhibition von Aurora-A durch die neue Klasse der Proteolyse-induzierenden Wirkstoffe, den sogenannten PROTACs, untersucht. PROTACs rekrutieren zelluläre E3 Ubiquitin Ligasen und induzieren so den proteasomalen Abbau ihrer Zielproteine. Somit können PROTACs auch nicht-enzymatische, strukturelle Proteinfunktionen aufheben. Wir konnten vor Kurzem PROTACs entwickeln, die in Leukämiezellen den spezifischen Abbau von Aurora-A herbeiführen. Interessanterweise und im Gegensatz zu Kinaseinhibitoren induzieren Aurora-A PROTACs einen Arrest in der S-Phase und den Zelltod von Krebszellen. Aufbauend auf unseren bisherigen Ergebnissen werden wir nun die Aurora-A PROTACs so weiterentwickeln, dass sie in vivo einsetzbar werden und dann in Mausmodellen das Potential von Aurora-A Degradation als neuen Ansatz in der Krebstherapie untersuchen. Dazu werden wir basierend auf unserem ternären Modell aus Aurora-A/PROTAC-CEREBLON das pharmakokinetische Verhalten der Substanz verbessern. Wir werden dann die Wirksamkeit und Sicherheit dieser optimierten PROTACs in Leukämie Modellen analysieren. Gleichzeitig werden wir unsere Verbindungen nutzen, um ein besseres Verständnis über die nicht-katalytischen Funktionen von Aurora-A bei der Regulierung des Zellzyklus zu erhalten. In einer zweiten Reihe von Experimenten werden wir PROTACs für die vielversprechenden Krebs-Targets RUVBL1 und RUVB2 entwickeln. Wie Aurora-A binden die RUVBL-Proteine direkt das Onko-Protein MYC und sind für die onkogene Funktion von MYC unverzichtbar. Außerdem binden und hydrolysieren beide Proteine wie Aurora-A ATP, haben aber zusätzliche wichtige onkogene Funktionen, die unabhängig von ihrer katalytischen Aktivität sind. Aufbauend auf unseren Erfahrungen mit Aurora-A PROTACs werden wir PROTACs für RUVBL1/2 entwerfen, synthetisieren und charakterisieren und ihre Wirksamkeit in Leukämiemodellen testen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen