Genetik der Adipositas: Analyse genetischer Deletionen und Duplikationen zur Entdeckung neuer Adipositasgene

• Antragstellerin: Dr. Ruth Hanssen
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496538063

Adipositas ist einer der häufigsten Risikofaktoren für multiple Folgeerkrankungen, wie z.B. kardiovaskuläre oder neurodegenerative Komorbiditäten. Umweltfaktoren wie hochkalorische Ernährung und mangelnde Bewegung werden als Ursache der steigenden Adipositasprävalenz betrachtet. Jedoch konnten Zwillings-, Adoptions- und Familienstudien zeigen, dass 40%-70% der Varianz des Körpergewichts bei gleicher Umgebung genetisch bedingt sind. Durch die Sequenzierung von Kandidatengenen konnten in den letzten 20 Jahren monogenetische Adipositasformen, die u.a. durch eine Dysfunktion des Leptin-Melanocortin-Systems im zentralen Nevensystem entstehen, identifiziert werden. Diese Studien haben die Grundlage für neue Therapieoptionen gelegt, wie z.B. rekombinantes Leptin zur Therapie des angeborenen Leptinmangels. Der größte Anteil der Genetik von Adipositas ist jedoch noch unverstanden. Ziel dieser Studie ist es, die Relevanz von strukturellen Abweichungen, insbesondere Abweichungen der Anzahl der Kopien von DNA-Abschnitten (copy number variants), für die Entwicklung von Adipositas zu untersuchen. Dabei baut diese Studie auf Vorarbeiten der Arbeitsgruppe von Professor Farooqi auf, welche zeigen konnte, dass Deletionen von Chromosom 16p11.2 mit einer hohen Penetranz von frühkindlicher Adipositas und Insulinresistenz assoziiert sind. Da parallel in Mausstudien der Knock-out von Sh2b1 zu Adipositas und Insulinresistenz führte, lag die Vermutung nahe, dass die chromosomalen Deletionen von 16p11.2 zu einer Veränderung von Sh2b1 und in der Folge Adipositas und Insulinresistenz führten. In darauf aufbauenden genetischen Studien konnten multiple Missens-Mutationen in SH2B1, welche Defekte in homöostatischen Signalwegen bedingen, im Menschen identifiziert werden, so dass betroffene Patient*innen nun in klinische Studien mit dem MC4 Rezeptoragonisten Setmelanotid eingeschlossen werden können. Im Rahmen des Walter Benjamin Programms ist es das Ziel dieser Studie, durch die Analyse von Deletionen und Duplikationen in einer von Professor Farooqi erstellten großen Adipositaskohorte (~7000 Patienten mit frühkindlicher Adipositas aus der Genetics of Obesity Study) neue Adipositasgene zu identifizieren. Die Identifikation der Gene, deren Aberration Adipositas verursacht, stellt nicht nur den ersten Schritt zum Verständnis der zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen dar, sondern bietet auch die Möglichkeit, betroffenen Patient*innen und ihren Familien eine Diagnose mitteilen zu können und neue Ziele für therapeutische Interventionen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Dr. Sadaf Farooqi