Charakterisierung von HIV-1 Antikörperresistenzen in Patienten und ihr Einfluss auf die virale Fitness

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Philipp Frederik Schommers
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495793173

EinleitungAntiretrovirale Therapien (ART) sind der Goldstandart in der Therapie von HIV-Infektionen. ART schaffen es effektiv die Virusreplikation zu verhindern, benötigen jedoch eine lebenslange, tägliche Einnahme, die auch Langzeit-Nebenwirkungen mit sich bringt. Außerdem gibt es trotz effektiver ART weiterhin jährlich weltweit 1,5 Millionen Neuinfektionen mit HIV und 700.000 Todesfälle durch AIDS. Daher werden neue Mittel zur erfolgreichen Therapie und Prävention von HIV-Infektionen dringend benötigt.Als neue Option zur Behandlung und Prävention der HIV-Infektion werden daher breit-neutralisierende Antikörper (bNAbs) intensiv erforscht. Mit ihrer langen Halbwertszeit und ihrer Fähigkeit das Immunsystem gegenüber HIV-1 zu sensibilisieren, haben sie mehrere Vorteile gegenüber bisherigen Therapien. Klinische Studien konnten bereits das große Potential von bNAbs in der HIV-1 Therapie und Prävention zeigen. Ein großes Problem stellen jedoch bereits bestehende oder neu gebildete Resistenzmutationen im HIV-1 Oberflächenprotein (HIV-1env) dar. Die resultierenden HIV-1 Antikörperresistenzen (HIVAR) verhindern bisher noch einen breiten klinischen Einsatz von bNAbs. Auch zukünftige Impfungen gegen HIV-1 werden darauf abzielen bNAbs in der geimpften Person hervorzurufen. Daher ist es auch für das zukünftige Design von HIV-1 Impfungen entscheidend, bereits zirkulierende HIVAR zu erkennen. Bisher verfügbare Assays, die HIVAR aus Patienten detektieren können, sind jedoch nicht genau genug, sehr Arbeits- und Kostenintensiv und benötigen zu lange um im täglichen klinischen Gebrauch eingesetzt werden zu können.ZieleIch planen daher, neue Methoden zu entwickeln, die es erlauben, Patienten schnell auf HIVAR hin zu untersuchen. Das Screenen von großen Kohorten HIV-infizierter Patienten auf solche HIVAR wird uns helfen den Mechanismus hinter solchen Resistenzen zu verstehen und diese vorhersagen zu können. Hierzu werden wir eine Pipeline entwickeln, die es ermöglicht rasch und präzise HIV-1env Sequenzen zu identifizieren und ihre Antikörpersensitivität zu detektieren. Diese Pipeline nutzen wir dann um die HIV-1env Variabilität und Resistenzmechanismen in einer großen Kohorte HIV-1 infizierter Patienten zu verstehen. Das resultierende Datenset wird zudem benutzt werden um ein Tool zu entwickeln mit dem man verlässlich HIVAR im Patienten vorhersagen kann. Zuletzt werden wir die identifizierten Resistenzmutationen in vitro und in vivo in einem humanisierten Mausmodell auf ihren Einfluss auf die virale Fitness hin untersuchen, was für die Entwicklung zukünftiger bNAbs und bNAbs-induzierender Impfungen entscheidend sein wird.FazitZusammenfassend wird das hier von mir vorgeschlagene translationale Forschungsprojekt entscheidend zu unserem Verständnis von Antikörperresistenzen gegenüber bNAbs beitragen und wird somit einen großen Einfluss haben auf die klinische Anwendung von bNAbs und die Entwicklung von Impfungen gegen HIV-1.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen