Entschlüsselung der molekularen Mechanismen des Cyclase-assoziierten Proteins 1 (CAP1) bei der Regulierung der Morphologie dendritischer Dornen und der strukturellen Plastizität

• Antragsteller: Professor Dr. Marco Rust
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495436857

Aktin-Filamente (F-Aktin) bestimmen die Morphologie dendritischer Dornen, den postsynaptischen Strukturen der meisten erregenden Synapsen im Gehirn. Aktivitätsinduzierte Veränderungen der Dornenmorphologie (strukturelle Plastizität), die durch den Auf- und Abbau von F-Aktin verursacht werden, unterstützen synaptische Plastizität und sind für Hirnfunktionen wie Lernen und Gedächtnis relevant. Aktin-bindende Proteine (ABP), welche F-Aktin-Dynamik kontrollieren, rückten somit in den Fokus als kritische Regulatoren der synaptischen Physiologie, der Hirnfunktion und des Verhaltens. Studien von uns und anderen Arbeitsgruppen identifizierten ABP der ADF/Cofilin-Familie als Schlüsselregulatoren der F-Aktin-Dynamik in dendritischen Dornen. Darüber hinaus haben diese Studien gezeigt, dass eine präzise Regulation der Cofilin1-Aktivität in Dornen für korrekte Synapsenfunktion zwingend erforderlich ist und dass eine Cofilin1-Dysregulation Defekte auf zellulärer und Verhaltensebene verursacht, die mit neuropsychiatrischen Störungen beim Menschen assoziiert sind. Unsere unveröffentlichten Daten identifizierten das Cyclase-assoziierte Protein 1 (CAP1) als neuen Aktin-Regulator in dendritischen Dornen und zeigten, dass CAP1 wichtig für die Morphologie und strukturelle Plastizität erregender Synapsen ist. Außerdem ergaben sie eine gegenseitige funktionelle Abhängigkeit von CAP1 und Cofilin1 bei der Regulation der Dornenmorphologie. CAP1 enthält mehrere konservierte Proteindomänen, welche neben Aktin und Cofilin1 die Interaktion mit einer Vielzahl von Proteinen ermöglichen. Ich postuliere deshalb, 1). dass CAP1 als molekularer Knotenpunkt in dendritischen Dornen fungiert, welcher für die Aktivität verschiedener Interaktoren einschließlich Cofilin1 relevant ist, und 2.) dass Regulationsmechanismen auf CAP1 einwirken, um die postsynaptische Maschinerie zu kontrollieren, welche F-Aktin-Dynamik in dendritischen Dornen reguliert. Das vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab, neue synaptische CAP1-Interaktionspartner zu identifizieren, die für die Funktion von CAP1 und seine Interaktion mit Cofilin1 in dendritischen Dornen relevant sind. Von unserem Projekt erwarten wir wichtige neue Erkenntnisse über die Mechanismen, welche die synaptische F-Aktin-Dynamik, die Dornenmorphologie und die strukturelle Plastizität kontrollieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen