Verminderte Insulinsekretion beim adipositasassoziierten Prädiabetes: Die Rolle Serinkinase-vermittelter Hemmung der IRS-Signalkette in beta-Zellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Obwohl akut erhöhte Fettsäuren die Glucose-induzierte Insulinsekretion unterstützen, scheinen chronisch hohe Fettsäurekonzentrationen beta-Zellversagen mit zu verantworten und entscheidend zu einem Adipositas-bedingten Diabetes mellitus beizutragen. Es ist allgemein akzeptiert, dass Fettsäuren den apoptotischen beta-Zelltod stimulieren. Unsere Arbeiten zeigen, dass die Proteinkinase C (PKCdelta) Fettsäureeffekte vermittelt. Es gelang uns, Substrate der PKCdelta zu identifizieren und molekulare Mechanismen aufzudecken. PKCdelta ist dafür verantwortlich, dass der pro-apoptotische Transkriptionsfaktor FOXO1 im Zellkern akkumuliert. Wir identifizierten nun das Carrierprotein 14-3-3zeta, ein PKCdelta Substrat, welches den Export von FOXO1 aus dem Zellkern ins Zytosol ermöglicht. Nach Phosphorylierung durch PKCdelta kann 14-3-3zeta den Transkriptionsfaktor FOXO1 jedoch nicht mehr binden und folglich nicht mehr ins Zytosol transportieren. FOXO1 akkumuliert im Zellkern, obwohl FOXO1 durch AKT/PKB phosphoryliert ist. Interessanterweise wirkt AKT/PKB-phosphoryliertes FOXO1 nicht pro-apoptotisch, sondern trägt erst nach Palmitinsäure-induzierter Aktivierung von JNK und ER-Stress zum Zelltod bei. Weiterhin identifizierten wir den Zellzyklus-Inhibitor p21(Cip1/WAF1) als ein PKCdelta Substrat. In diesem Fall verhindert die Phosphorylierung von p21(Cip1/WAF1) durch PKCdelta die nukleäre Akkumulation. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Zellzyklus-Inhibitors auf die Proliferationsrate aufgehoben. Um die sekretionsstimulierenden von den pro-apoptotischen Effekten der Palmitinsäure unterscheiden zu können, haben wir neue, GPR40/FFAR1 spezifische Agonisten und Antagonisten charakterisiert und ihre Effekte auf Insulinsezernierende Zellen untersucht. Erstaunlicherweise wirkten Agonisten des GPR40/FFAR1 anti-apoptotisch, Antagonisten hingegen pro-apoptotisch. Mit isolierten humanen Inseln aus den ECIT Programm und im Zusammenhang mit klinischen Studien aus unserer Abteilung konnten wir überzeugende Hinweise sammeln, dass diese Mechanismen auch für den Menschen eine Rolle spielen. Diese Studien tragen somit dazu bei, den Mechanismus des beta-Zellversagens aufzuklären und damit die Entstehung eines relativen Insulinmangels zu verstehen. Dieses Verständnis ist notwendig, um mit neuen, therapeutischen Ansätzen die Entstehung eines Typ-2 Diabetes mellitus effektiv zu bekämpfen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2010) Overexpression of kinase-negative protein kinase Cdelta in pancreatic beta-cells protects mice from diet-induced glucose intolerance and beta-cell dysfunction. Diabetes 59:119-127
Hennige AM, Ranta F, Heinzelmann I, Düfer M, Michael D, Braumüller H, Lutz SZ, Lammers R, Drews G, Bosch F, Häring HU, Ullrich S
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(2010) Structure-Activity Study of para-Substituted Dihydrocinnamic Acids: Discovery of the Potent and Selective FFA1 (GPR40) Receptor Agonist TUG-469. ACS Medicinal Chemistry Letters 1 (7):345–349
Christiansen, E., Due-Hansen, M.E., Urban, C., Merten, N., Pfleiderer, M., Karlsen, K.K., Rasmussen, S.S., Steensgaard, M, Hamacher, A., Schmidt, J., Drewke, C., Petersen, R.K., Kristiansen, K., Ullrich, S., Kostenis, E., Kassack, M.U. and Trond, U.
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(2011) Conjugated linoleic acids mediate insulin release through islet G protein coupled receptor FFA1/GPR40. J Biol Chem. 286(14):11890-11894
Schmidt, J., Liebscher, K., Merten, N., Grundmann, M., Mielenz, M., Sauerwein,H., Ulven, U., Ullrich, S., Gomeza, J., Drewke, C. and Kostenis, E.
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(2011) Identification of a potent and selective free fatty acid receptor (FFA1/GPR40) agonist with favorable physiochemical and in vitro ADME properties. J Med. Chem. 54(19):6691-703
Christiansen, E., Urban, C., Grundmann, M., Due-Hansen, M., Hagesaether, E., Schmidt, J., Pardo, L., Ullrich, S., Kostenis, E., Kassack, M. and Ulven T.
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(2011) Protein Kinase C Delta (PKC ) Affects Proliferation of Insulin-Secreting Cells by Promoting Nuclear Extrusion of the Cell Cycle Inhibitor p21Cip1/WAF1. PLoS ONE 6(12): e28828
Ranta, F., Leveringhaus, J., Theilig, D., Schluz-Raffelt, G., Hennige, A.M., Hildebrand, D.G., Handrick, R., Jendrossek, V., Bosch, F., Schulze-Osthoff, K, Häring, H.-U. and Ullrich, S.
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(2013) Discovery of TUG-770: A Highly Potent FFA1 Agonist with Excellent Pharmacokinetic Properties and Sustained Glucose Normalizing Activity in Diet-Induce Obese Mice after Chronic Dosing. ACS Med Chem Lett. 4(5):441-445
Christiansen, E., Hansen, S.V.F., Urban, C., Hudson, B., Grundmann, M., Ullrich, S., Kostenis, E., Kassack, M., Milligan G., Cawthorne A. and Ulven T.
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(2013) Reevaluation of fatty acid receptor 1 (FFAR1/GPR40) as drug target for the stimulation of insulin secretion in humans. Diabetes 62:2106-2111
Wagner, R., Kaiser, G., Gerst, F., Christiansen, E., Due-Hansen, M.E., Grundmann, M., Machicao, F., Peter, A., Kostenis, E., Ulven, T., Fritsche, A., Häring, H.-U. and Ullrich, S.
