Charakterisierung der humanen hämatopoetischen Stammzellnische im Knochenmark im Normalzustand und in akuter myeloischer Leukämie (AML)

• Antragstellerin: Susann Rahmig, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495195939

Während des ganzen Lebens werden unsere Blutzellen aus sogenannten Blutstammzellen (HSCs) im Knochenmark erneuert, die sich über verschiedene Vorläuferstadien in weiße und rote Blutkörperchen, sowie Thrombozyten differenzieren können. Eine Deregulierung dieses Differenzierungsprozesses kann zum Mangel an bestimmten Blutzellen führen oder zu malignen Erkrankungen wie Leukämie. Der Erhalt und die Differenzierung von HSCs werden durch verschiedene intrinsische und extrinsische Faktoren reguliert. Die extrinsischen Faktoren werden von einer zellulären und molekularen Mikroumgebung im Knochenmark, der „Stammzellnische“, geliefert. Welche Faktoren der Stammzellnische auf welche Art die Blutbildung beeinflussen ist unzureichend erforscht, und besonders über das menschliche System gibt es nur sehr begrenzte Daten.Deshalb ist das Ziel dieses Forschungsvorhabens die Charakterisierung der humanen Stammzellnische im Knochenmark von gesunden Spendern und Leukämie-Patienten. Das Gastlabor verfügt über eine umfangreiche Gewebebank, die tausende von Knochenmarksproben von Leukämie-Patienten, sowie einige hundert Knochenmarksaspirate und -biopsien von gesunden Spendern umfasst. Nicht-hämatopoetische Zellen aus gesunden Proben werden mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) auf ihre Heterogenität und Genexpression analysiert (Ziel 1). Aus dieser Analyse wollen wir zelltypspezifische Marker identifizieren, die zur Unterscheidung der diversen Nischenzellpopulationen durch Antikörper genutzt werden können. Mittels einer Kombination aus den neu identifizierten und bereits bekannten Markern wird mit Hilfe von bildgebender Massenspektrometrie eine räumliche Charakterisierung der Stammzellnische in Knochenmarksbiopsien aus gesunden Spendern erstellt (Ziel 2). Weiterhin wollen wir scRNA-seq von nicht-hämatopoetischen Knochenmarkszellen aus Leukämie-Patienten durchführen und diese mit den Daten aus gesunden Proben vergleichen, um Veränderungen in der Genexpression und Zellkomposition zu erkennen, die während der Entstehung von Leukämie auftreten (Ziel 4). Schließlich wollen wir ein In-vivo-Modell der humanen Stammzellnische etablieren, basierend auf dem „Ossicle“-Modell, welches die Fähigkeit humaner mesenchymaler Stammzellen nutzt, nach subkutaner Injektion in Mäuse, Knochenstrukturen mit einer Knochenmarkshöhle zu bilden (Ziel 3). Durch das Hinzufügen von Endothelzellen und der Verwendung neuer Mauslinien und Trägermaterialen, wollen wir das „Ossicle“-Modell verbessern, sodass es der humanen Stammzellnische so ähnlich wie möglich ist. Dann wollen wir die Interaktionen von gesunden und leukämischen Knochenmarkszellen mit Bestandteilen der Ossicles untersuchen, um wiederum Unterschiede zwischen der gesunden und der leukämischen Nische zu bestimmen (Ziel 4). Das übergreifende Ziel dieser Versuche ist die Identifizierung potentieller Targets innerhalb der Stammzellnische, die zur Entwicklung neuer Therapien genutzt werden können.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Paresh Vyas, Ph.D.