Nutzung von Glykan- und Proteinrezeptoren durch endemische humane Coronaviren - wirtsspezifische Anpassungen und Implikationen für die Interspeziestransmission von Embecoviren

• Antragsteller: Dr. Robert Creutznacher
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 494746248

Vier Coronaviren zoonotischen Ursprungs haben sich erfolgreich als endemische Humanpathogene etabliert. Zwei dieser endemischen Coronaviren, zusammengefasst in der Untergattung Embecovirus, haben unabhängig voneinander eine Strategie zur Invasion des Atemwegsepithels des Wirts entwickelt, die unter den humanen Coronaviren einzigartig ist: die Bindung an Sialinsäure-tragende Zelloberflächenglykane über ihre Spike-Proteine. Die zoonotische Ausbreitung dieser Viren wurde von erheblichen Veränderungen der Glykanbindungsaffinität als adaptive Anpassung an eine andere Kohlenhydratzusammensetzung innerhalb des neuen Wirts begleitet. In Anbetracht der Vielzahl eng verwandter Embecoviren in domestizierten Tieren bedarf dieses höchst erfolgreiche evolutionäre Merkmal für die artenübergreifende Übertragung von Coronaviren genauerer Untersuchungen. Die Sequenzanalyse aktuell vorherrschender Embecovirus-Spike-Proteine deutet auf zusätzliche adaptive Veränderungen während ihrer weiteren evolutionären Entwicklung hin, aber über die spezifischen Glykanbindungseigenschaften zirkulierender Embecovirus-Feldstämme ist fast nichts bekannt. Ich schlage vor, die Prinzipien der Zelloberflächeninteraktionen von klinisch relevanten Stämmen des Embecovirus OC43 durch eine Kombination von strukturbiologischen, biophysikalischen und funktionellen Methoden zu untersuchen. Insbesondere möchte ich mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie ein strukturelles Modell des Glykan-gebundenen Zustands eines zeitgenössischen OC43-Spike-Proteins erhalten. Ich werde die Präferenz dieser Viren für spezifische Kohlenhydrate charakterisieren und diese Ergebnisse mit denen ihrer zoonotischen Vorfahren vergleichen. Vorherige Studien deuten auf die Existenz eines bisher unbekannten sekundären, proteinbasierten Embecovirus-Rezeptors hin. Ich werde versuchen, diesen Rezeptor zu identifizieren und seine Rolle bei dem komplexen Vorgang der Zellanheftung von Embecoviren zu beleuchten. Dieses Projekt wird unser Verständnis darüber fördern, wie Coronavirus-Glykan-Interaktionen während der Anpassung an menschliche Wirte ausgenutzt wurden, und die wesentlichen Bindungseigenschaften aufklären, die für die zoonotische Verbreitung von Embecoviren erforderlich sind.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Dr. Raoul J. de Groot