Das regenerative Potenzial neutrophiler Granulozyten in der neonatalen hypoxisch-ischämischen Hirnschädigung

• Antragstellerinnen: Dr. Josephine Herz; Professorin Dr. Jadwiga Jablonska-Koch
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 494550180

Die perinatale Asphyxie und resultierende hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ist weltweit eine der Hauptursachen für Versterben und Behinderung im Kindesalter. The einzig verfügbare Therapie, die Hypothermie, ist limitiert, sodass neue und potentiell kombinierbare Therapien dringend benötigt werden. Dies erfordert jedoch ein besseres Verständnis der HIE Pathophysiologie, die nicht nur Zellen des zentralen Nervensystems, sondern auch des Immunsystems betrifft. HIE-induzierte neuroinflammatorische Reaktionen involvieren die Infiltration peripherer Immunzellen, wobei Neutrophile den größten Teil der Zellen ausmachen. Wenngleich wir in unseren vorigen Arbeiten die schädigende Rolle der Neutrophilen in der akuten Krankheitsphase nach Hypoxie-Ischämie (HI) belegten, so ist ihr Einfluss auf endogen einsetzende Regenerationsprozesse bislang unklar. Dies ist jedoch von besonderem Interesse, vor dem Hintergrund der zunehmend diskutierten Plastizität neutrophiler Granulozyten. Erste Arbeiten deuten auf die Existenz von Neutrophilsubtypen mit regenerativem Potenzial hin. Ein gut charakterisiertes Konzept der Neutrophilheterogenität stammt aus der Tumorforschung, in der wir zeigten, dass Neutrophile in Abwesenheit von Typ I Interferon (IFN) anti-inflammatorische und pro-angiogene Funktionen haben. In diesem Projekt soll die Hypothese überprüft werden, inwiefern Neutrophile in der subakuten Krankheitsphase an endogen einsetzenden regenerativen Prozessen, vor allem Angiogenese und vaskuläre Remodellieung beteiligt sind und welchen Einfluss die Typ I IFN Signalgebung in diesem Zusammenhang hat. Zur Charakterisierung der Neutrophilheterogenität, sollen Neutrophile aus verschiedenen Organen und geschädigten Hirngeweben zu unterschiedlichen Zeitpunkten isoliert und unter Verwendung moderner Proteomics-Technologie sowie einer Reihe funktioneller Tests, inklusive organoider Kulturen, detailliert untersucht werden. Zur Ermittlung des Wirkortes und ihrer Wirkmechanismen sollen Neutrophile zu einem akuten und einem subakuten Zeitpunkt über spezifische Antikörper peripher depletiert und ihre Infiltration inhibiert werden. Über umfangreiche Verhaltensanalysen, umfassende immunhistochemische und Proteomanalysen sowie neuartige 3D Mikroskopietechniken soll der Einfluss der Neutrophilen auf die neurologische Entwicklung und regenerative Prozesse ermittelt werden. Zur Untersuchung des Einflusses der Typ I IFN Signalgebung auf potentiell neuro-protektive und –regenerative Funktionen von Neutrophilen werden neue transgene Mausmodelle verwendet, die neben der Visualisierung die zell-spezifische Manipulation Neutrophiler in vivo ermöglichen. In einem translationen Ansatz sollen zusätzlich potenziell synergistische Effekte in Kombination mit Hypothermie evaluiert werden. Die Kombination neuartiger Techniken mit komplexen in vivo Experimenten dient der Aufdeckung neuer pathophysiologischer Mechanismen und somit der Identifikation neuer therapeutischer Ansatzpunkte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen