Untersuchungen zum Einfluss von extrazellulären Vesikeln auf ein humanes in vitro AMD Model

• Antragsteller: Professor Dr. Marius Ader
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493681544

Die alters-bedingte Makulardegeneration (AMD) stellt den häufigsten Grund von Erblindungen in der älteren Bevölkerung dar und tritt in zwei Formen auf: trockene und feuchte AMD. Neben dem Verlust der licht-sensitiven Zapfen-Photorezeptoren in der Makluar sind insbesondere das retinale Pigmentepithel (RPE) bei der AMD Pathologie betroffen. Während anti-VEGF Therapien für die feuchte AMD, um das schädliche Wachstum von Blutgefäßen zu verhindern, klinisch etabliert sind, stehen derzeit keine effektiven Behandlungen für die trockene AMD zur Verfügung. Auch wenn RPE-Ersatztherapien zur Behandlung von fortgeschrittener AMD bereits in ersten klinischen Studien evaluiert werden, sind diese Ansätze mit vielfältigen Herausforderungen hinsichtlich der Sicherheit, der Transplantatproduktion und den entstehenden Kosten verbunden. Die Entwicklung alternativer therapeutischer Ansätze, die insbesondere in frühen Phasen der Erkrankung ansetzen, ist deshalb von hoher klinischer Relevanz. Extrazelluläre Vesikel (EV) stellen ein zell-freies System dar, das derzeit zur Darreichung von therapeutischen Molekülen bei verschiedenen Krankheiten getestet wird, womit diese auch eine potentielle therapeutische Behandlungsoption für die trockene AMD sind. Extrazelluläre Vesikel sind an physiologischer und pathologischer zell-zell Kommunikation beteiligt, ihre Produktion und Sekretion ist gezielt, und sie können spezifische Signalwege innerhalb der Zielzellen mit Hilfe verschiedener Komponenten aktivieren oder inhibieren, einschließlich miRNAs, die eine Klasse von komplexen, genregulatorischen RNA-Molekülen darstellen. Tatsächlich wurden EV bereits in der gesunden und erkrankten Netzhaut identifiziert, wo sie unterschiedliche biologische Signale zwischen verschiedenen Zelltypen vermitteln. In dieser Studie sollen die Wirkung humaner RPE-sekretierter EV in einem in vitro Model von RPE Schädigung untersucht werden. Hierfür sollen (i) ein von uns etabliertes oxidatives Stressmodel für humane iPS-abgeleitete RPE Zellen als ein Model für trockene AMD adaptiert werden, (ii) die RPE-sekretierten EV isoliert und charakterisiert werden, (iii) das Wirkpotential von RPE-EV auf gestresste humane RPE Zellen untersucht werden, und (iv) die potentiell therapeutisch-wirksamen Komponenten innerhalb der RPE-EV mittels RNA Profiling und bioinformatischer Analysen identifiziert, sowie die Effekte der identifizierten miRNAs auf gestresste RPE Zellen untersucht werden. Durch die Ergebnisse dieser Studie werden die therapeutischen Effekte von EV und miRNAs auf geschädigte RPE Zellen als eine potentielle, neue Option zur Behandlung von trockener AMD ermittelt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen