Digital Twin-gestütztes Prozessdesign für NK-Zelltherapien

• Antragsteller: Dr. Werner Dammermann; Professor Dr.-Ing. Ralf Pörtner
• Fachliche Zuordnung: Bioverfahrenstechnik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493579396

Humane Immunzellen, einschließlich natürlicher Killerzellen (NK-Zellen), werden unter Anwendung von ATMP-Richtlinien (Advanced Therapy Medicinal Products) hergestellt und in klinischen Studien für eine Reihe von Krankheiten getestet. In dem zumeist patientenspezifischen Prozess für die Erzeugung der erforderlichen Menge an funktionellen NK-Zellen sind die Reinheit der Zellpopulation in klinischer Qualität und die Ex-vivo-Expansion von entscheidender Bedeutung. Die endgültige therapeutische Wirksamkeit eines Zellprodukts in vivo hängt in hohem Maße vom Herstellungsprozess ab. Ziel des Projektes ist es, (A) den Einfluss von Prozessbedingungen der Zellproliferation auf die Funktionalität und Critical Quality Attributes (CQAs) von NK-Zellen zu untersuchen und (B) in einem Digital Twin die initialen CQA- Daten mit Prozessparametern (CPPs) zu korrelieren. Letztendlich soll untersucht werden, ob Digital Twins in Form von Kombinationen aus mathematischen Modellen und statistischen Methoden ein schnelles und effizientes Design von Produktionsprozessen für Zelltherapeutika ermöglichen. Aufgrund der hohen Komplexität der erforderlichen Untersuchungen werden experimentelle und digitale Werkzeuge im Digital Twin kombiniert, was zu einem besseren Prozessverständnis bei einer geringeren Anzahl von Experimenten und damit zu einer Verringerung von Untersuchungszeit und -kosten führt. Der Einfluss von Prozessbedingungen wie Batch / Perfusion, O2-Konzentration oder Substratkonzentration (z. B. Glucose) und Scherstress wird in geeigneten, gut charakterisierten (durch Computational Fluid Dynamics) Kultivierungssystemen untersucht. Für die einzelnen Prozessschritte (Zellexpansion, Design von Bioprozessen, Bioreaktorbetrieb etc.) wird eine mathematische Modellierung für den Digital Twin formuliert. Das ultimative Ziel unseres Ansatzes ist die Produktion von NK-Zellen, die Krebszellen aktiv abtöten. Aus experimenteller Sicht ist der technisch letztlich mögliche Nachweis der biologischen Aktivität die Untersuchung der hergestellten NK-Zellen in immundefizienten Mäusen, die menschliche Tumore beherbergen. Da diese Tests im Rahmen des Projektes nicht sinnvoll erscheinen, werden die Zellen mit einem Panel monoklonaler Antikörper charakterisiert, die in diesem Prozess biologisch wichtige Moleküle erkennen. Hierzu ist die Analyse von Proben zu Beginn, während der Prozesse und zum Ende vorgesehen.Dieser Ansatz könnte eine methodische und wissensbasierte Plattform für eine spenderspezifische Prozessentwicklung für ATMPs der nächsten Generation sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Udo Schumacher
• Kooperationspartner: Professor Dr. Christoph Herwig