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Projekt
Zelluläre Mechanismen zur Etablierung neuronaler homöostatischer Sollwerte während einer embryonalen kritischen Periode.
Antragsteller
Dr. Niklas Krick
Fachliche Zuordnung
Entwicklungsneurobiologie
Förderung
Förderung von 2021 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493150079
Die funktionale Stabilität vieler Organe, wie auch des Nervensystems, wird durch Aufrechterhaltung homöostatischer Sollwerte, zu denen die Systeme nach einer Störung zurückkehren, gewährleistet. Wann homöostatische Sollwerte während der Entwicklung gebildet werden ist noch unbekannt, allerdings deutet eine kürzlich veröffentlichte Studie darauf hin, dass diese in einer sogenannten „kritischen Periode“ (KP) etabliert werden. Kritische Perioden sind Phasen höchster Plastizität, in denen strukturierte Aktivität zur Spezifizierung neuronaler Eigenschaften wie Erregbarkeit oder synaptischer Übertragung führt.Während der KP können Perturbationen zu abweichenden neuronalen Eigenschaften und somit suboptimalen und unstabilen Netzwerken führen, die diversen neuronalen Krankheitsbildern des Menschen zugrunde liegen können. Warum Fehler während der KP später nicht durch Mechanismen neuronaler Plastizität korrigiert werden können, ist ungeklärt.Diese Arbeit testet die Hypothese, dass neuronale homöostatische Sollwerte während der KP etabliert werden. Das Aufzeigen einer kritischen Periode im larvalen lokomotorischen Netzwerk der Fruchtfliege Drosophila melanogaster, welches sich durch versatile Möglichkeiten zur genetischen Manipulation auszeichnet, ermöglicht das Beantworten dieser fundamentalen Frage. Hier können präzise Aktivitäts-Perturbationen während der KP mit graduierten Schweregraden auf der Ebene einzelner, identifizierter Neurone mit bekannter Konnektivität appliziert werden. Das erlaubt erstmals die systematische Analyse der zellulären und molekularen Grundlagen zur Etablierung homöostatischer Sollwerte mit Einzelzell-Auflösung. Die hierzu notwendige experimentelle Basis ist bereits in den gastgebenden Laboren etabliert und erste Datensätze zeigen, dass gezielte Manipulationen langanhaltende Änderungen in Synapsen Anzahl, dem Wachstum synaptischer Terminale und zellphysiologischer Eigenschaften hervorrufen, die mit Änderungen homöostatischer Sollwerte vereinbar sind.Wir werden daher zwei Fragen adressieren. Zunächst wollen wir die zellulären Substrate identifizieren, die homöostatische Sollwerte zentraler Neurone festlegen, wie bspw. Größe und Anzahl von Synapsen, die Konnektivität und/oder neuronale Erregbarkeit. Das soll zeigen, nach welchem Prinzipien homöostatische Sollwerte etabliert werden, z.B. durch analoges oder digitales Tuning struktureller oder physiologischer Parameter. Zweitens adressieren wir den Mechanismus, der Aktivität während der KP in persistierende zelluläre Änderungen übersetzt. Der Fokus wird hier auf spannungsabhängigen Kalziumkanälen liegen, deren Beitrag zu homöostatischen Adjustierungen ich kürzlich beschreiben konnte.Zusammengefasst wird das Projekt die experimentellen Vorteile eines neuen Modellsystems nutzen, um die ungelöste Frage zu klären, wie homöostatische Sollwerte während kritischer Perioden etabliert werden, und somit fundamentale neue Einsichten zu Entwicklung und Funktion des Nervensystems liefern.
DFG-Verfahren
WBP Stipendium
Internationaler Bezug
Großbritannien
