Cytolysin-vermittelte Aktivierung von neutrophilen Granulozyten in Streptokokken-Infektionen – Wirkungsweise und Folgen für den menschlichen Wirt

• Antragsteller: Professor Dr. Nikolai Siemens
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492903360

Neutrophile Granulozyten stellen die Hauptkomponente der Leukozyten im menschlichen Blut dar und sind die ersten rekrutierten Responder am Infektionsherd. Drei unterschiedliche Mechanismen zur Bekämpfung einer Infektion sind bei Neutrophilen bekannt: Phagozytose, Degranulierung und Bildung von neutrophil extracellular traps (NETs). Kritische Komponenten all dieser Prozesse sind Effektormoleküle, einschließlich proteolytischer Enzyme und antimikrobieller Peptide. Streptokokken, einschließlich S. pyogenes, S. dysgalactiae subsp. equisimilis und S. pneumoniae haben ein unterschiedliches Repertoire an Protein-Zytotoxinen entwickelt, die die entscheidenden Funktionen von Neutrophilen beeinträchtigen. Eine davon ist ihre zytolytische Eigenschaft. Ihre Wechselwirkungen mit cholesterinreichen Membranen führen zu Oligomerisierung, Porenbildung und anschließender Gewebepathologie, die durch neutrophile Komponenten vermittelt wird. Unsere Daten und Daten aus anderen Laboratorien legen jedoch nahe, dass diese Toxine auch Neutrophile in sublytischen Konzentrationen aktivieren können. In diesem Projekt möchten wir die aktivierenden Eigenschaften von Streptolysin O und Pneumolysin in ihrer Wechselwirkung mit humanen Neutrophilen untersuchen. Insbesondere möchten wir: (i) die Mindestmenge des jeweiligen Toxins definieren, die für die Aktivierung von Neutrophilen erforderlich ist, (ii) potenzielle menschliche Neutrophilenrezeptoren, auf die die Toxine abzielen, identifizieren, (iii) die Wechselwirkung und die daraus resultierenden Konsequenzen charakterisieren, und (iv) natürliche und therapeutische Substanzen als Neutralisationsmittel identifizieren, die eine übermäßige Aktivierung von Neutrophilen verhindern können. Wir werden umfassende mikrobiologische, immunologische und biochemische Analysen infizierter und/oder stimulierter menschlicher primärer Neutrophilen durchführen. Zusätzlich werden wir die erzielten Ergebnisse im Patientenmaterial überprüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen