Resistenz gegen Venetoclax bei Lymphomen: Physiologie der genetischen Veränderungen in BTG1 und BCL2 (A06)

• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455784452

Der BCL2-Inhibitor Venetoclax (VEN) hat bei mehreren hämatologischen Malignitäten eine beeindruckende klinische Wirksamkeit gezeigt. Die Resistenzmechanismen gegenüber VEN sind jedoch komplex und nicht vollständig verstanden. Kürzlich konnten wir zeigen, dass de-novo BTG1 Mutationen bei CLL-Patienten mit erworbener Resistenz gegenüber VEN auftreten und mit eine anschließenden Richter-Transformation assoziiert sein können. BTG1 Mutationen werden auch in DLBCL und r/r FL nachgewiesen und sind mit einer schlechten Prognose verbunden. Das übergeordnete Ziel ist es daher die funktionelle Rolle des BTG1-Gens in Hochrisiko-CLL- und DLBCL-Mausmodellen sowie in Rahmen der VEN-Resistenz zu untersuchen. Unsere preliminären Daten aus murinen, leukämischen B-Zellen mit Btg1-knockout zeigen eine Deregulierung zentraler Mitglieder der BCL2-Familie wie Bcl2, Bax oder Puma. Da sowohl die quantitative Zusammensetzung als auch Mutationen von BCL2-Proteinen an der Mitochondrienmembran zur Resistenz gegen VEN beitragen können, werden wir die detaillierte Zusammensetzung von BCL2-Komplexen in Lymphom-Modellen und Zellen mit VEN-Resistenz in Zusammenhang mit BTG1 untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1530: Aufklärung und Targeting pathogener Mechanismen bei B-Zell-Neoplasien
• Antragstellende Institution: Universität zu Köln
• Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter: Dr. Lukas Frenzel; Professorin Dr. Ana Jesús Garcia Sáez