Funktionelle Bedeutung und molekulare Mechanismen der Tyrosinase bei der Kontrolle der Lymphangiogenese bei verschiedenen Augenerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Thomas Clahsen; Professor Dr. Claus Cursiefen
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492026992

Konventionell wurde das Auge als frei von Lymphgefäßen betrachtet. In den letzten Jahren wurde jedoch deutlich, dass Lymphgefäße unter bestimmten, meist entzündlichen Bedingungen, in die normalerweise avaskuläre Hornhaut eindringen können. Diese neu gebildeten Lymphgefäße erhöhen das Risiko von Transplantatabstoßungen nach anschließender Hornhauttransplantation erheblich. Zudem konnte gezeigt werden, dass der Schlemm-Kanal, ein Teil des okulären Drainageweges, der den Augeninnendruck reguliert, Merkmale eines atypischen Lymphgefäßes aufweist und dass eine experimentelle Modulation der Lymphangiogenese die Glaukomentwicklung beeinflussen kann. Kürzlich wurde eine enge funktionelle und anatomische Beziehung zwischen (Haut-) Stammzellen und Lymphgefäßen beschrieben. Ob eine solche Rolle der limbalen Lymphgefäße auch für limbale Stammzellen besteht, ist bisher unbekannt.Kürzlich haben wir das Tyrosinase-Gen, ein Schlüsselenzym der Melanogenese, als neuartigen endogenen Modulator sowohl der entwicklungsbedingten als auch der entzündlichen Lymphangiogenese identifiziert. Tyrosinase wird primär in Melanozyten der Haut exprimiert, befindet sich aber auch in verschiedenen Kompartimenten des Auges, wie der Uvea, dem retinalen Pigmentepithel und im Limbusbereich. Außerdem ist die Tyrosinase auch maßgeblich am Entwicklungsprozess des Auges beteiligt und hat eine putative Funktion als Modifikator des Drainage-Struktur-Phänotyps beim primären kongenitalen Glaukom. Die funktionelle Relevanz der Tyrosinase bei der Regulierung der okulären Lymphgefäße an verschiedenen Stellen ist noch unklar. Pilotdaten unserer Gruppe deuten jedoch darauf hin, dass Tyrosinase z.B. bei der Regulierung der Abstoßung von Hornhauttransplantaten eine entscheidende Rolle spielt.Basierend auf diesen Erkenntnissen stellen wir die Hypothese auf, dass ein besseres Verständnis der funktionellen Relevanz und der molekularen Mechanismen der okulären Tyrosinase bei der Regulation der (pathologischen) okulären Lymphangiogenese neue okuläre Behandlungsansätze ermöglichen werden. Daher hat dieses Projekt drei spezifische Ziele: (i) Analyse der funktionellen Relevanz und des zugrundeliegenden molekularen Mechanismus der Tyrosinase bei der Regulierung der okulären Lymphangiogenese anhand verschiedener okulärer Krankheitsmodelle. Insbesondere werden wir den Einfluss der Tyrosinase auf die Lymphgefäße und die Lymphangiogenese im Kontext der Hornhauttransplantation und Transplantationsimmunologie analysieren. (ii) die Relevanz der okulären Tyrosinase bei der Regulierung des Augeninnendrucks über die Beeinflussung des Schlemm-Kanals zu analysieren. (iii) eine mögliche Rolle der okulären Tyrosinase bei der Aufrechterhaltung der Homöostase der limbalen Stammzellnische zu identifizieren.Unsere Erkenntnisse werden neue therapeutische Strategien zur Modulation der (pathologischen) kornealen Lymphangiogenese/Lymphgefäßfunktion bei Hornhauttransplantation, Glaukom und limbaler Stammzellerkrankung liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen