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Projekt
Entschlüsselung der Pathogenese, Behandlung und Reversibilität der Knochenerkrankung beim Multiplen Myelom auf Einzelzellebene
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Maximilian Merz; Dr. Heike Weidner
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491584344
Das Multiple Myelom (MM) ist eine monoklonale Plasmazellerkrankung des Knochenmarks, bei der etwa 80% aller neudiagnostizierten Patienten Knochenschädigungen aufweisen. In den letzten Jahren wurden die Therapieoptionen für Patienten mit MM verbessert. Jedoch kommt es trotz Erreichens tiefer Remissionen nur selten zur Verbesserung des Knochenphänotyps, was die Lebensqualität einschränkt. Warum es innerhalb der Knochenläsionen nur selten zu einer Rekalzifizierung beim MM kommt, ist noch nicht ausreichend untersucht. Aus diesem Grund soll im beantragten Forschungsprojekt der Pathomechanismus der Knochenschädigung vor und nach Therapie an longitudinal gesammelten Proben untersucht werden. Wir postulieren, dass das Ausbleiben der Kalzifizierung auf eine gestörte Knochenformation zurückzuführen ist und der Fibroblastenwachstumsfaktor-23 (FGF-23) eine Rolle spielt, da die Plasmakonzentration von FGF-23 beim MM erhöht ist. Um unsere Hypothese zu überprüfen werden Knochenmarkproben, Knochenbiopsien und Plasmaproben zur Erstdiagnose sowie vor und nach autologer Stammzelltransplantation gesammelt. Longitudinale Veränderungen in Plasmazellen und weiteren Knochenmarkzellen von Patienten mit MM werden mittels Einzelzell-RNA- und Proteomanalysen untersucht. Zur Identifikation entscheidender Faktoren, die für den fehlenden Heilungsprozess des Knochens zuständig sind, werden Patienten mit und ohne Rekalzifizierung der Osteolysen nach Therapie verglichen. Das Ausmaß der Knochenerkrankung wird mittels Knochendichtemessung und Computertomographie bestimmt. In einem weiteren Schritt wird die Knochenmorphologie histologisch untersucht, wobei nicht nur die Osteoklasten und Osteoblasten sondern auch die Knochenmineralisation analysiert wird. Die gewonnenen Daten werden anschließend mit Blutparametern und knochen-spezifischen Plasmaparametern (u.a. FGF-23, OCN, CTX) korreliert, wobei wiederum longitudinale Veränderung bei den Patienten mit MM von Bedeutung sind. Um den Einfluss autokriner/parakriner Faktoren und der Therapie auf die Osteoblastenfunktion und somit das Potenzial zur Rekalzifizierung detaillierter zu untersuchen, wird eine in vitro Dreifach-Ko-Kultur aus Osteoblasten, Osteoklasten und Plasmazellen entwickelt. Mit diesem Modell kann das Differenzierungspotenzial von Patienten-eigenen mesenchymalen Stammzellen vor und nach Therapie sowie der Einfluss der Therapie auf gesunde Zellen in vitro untersucht werden. Neben den myelom-spezifischen therapeutischen Interventionen wird eine Blockade des FGF23-Signalwegs in vitro geprüft. Für den Fall, dass im Rahmen der Einzelzellsequenzierung weitere Faktoren identifiziert werden, die die Osteoblastenfunktion beeinträchtigen, wird deren Expression in der Dreifach-Ko-Kultur reguliert. Im Rahmen dieser Studie werden die Faktoren identifiziert, die für das Ausbleiben der Knochenregeneration trotz erfolgreicher Therapie beim MM verantwortlich sind.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
