Koordinierungsprojekt

• Antragsteller: Professor Dr. Holger Lerche
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 377782854

Epilepsien sind häufige und behindernde Erkrankungen mit einer erheblichen Krankheitslast weltweit. Genetische kombiniert mit mechanistischen Untersuchungen haben zum Verständnis der Ursachen stark beigetragen. In der ersten Förderperiode hat unsere Forschungsgruppe (FOR) mehrere neue –seltene und häufige– genetische Faktoren identifiziert, die in denselben Signalwegen konvergieren. Die Entwicklung neuer Tools, wie z.B. Paralog-Konservierung oder verbesserte Phänotypisierung über ‚human phenotype ontology‘, kombiniert mit der Analyse von Genvarianten in Modellsystemen, haben starke Gen- und Gain-/Loss-of-Function-Phänotyp Korrelationen mit klinischer Relevanz aufgedeckt. Studien in Tiermodellen unter Verwendung des in der FOR vorhandenen breiten Methoden-Spektrums, einschließlich elektrophysiologischer und Imaging in vitro und in vivo Techniken, ermöglichten umfassende Analysen, die durch einzelne Gruppen nicht möglich gewesen wären. Dies zeigt eindrücklich den Mehrwert der FOR mit enger Interaktion und Teamarbeit in allen Projekten. Wir haben neue gemeinsame pathophysiologische Prinzipien identifiziert, wie z.B. veränderte dendritische Arborisierung und funktionelle Integration in Zebrafisch und Mausmodellen, und Entwicklungsphänotypen mit Anfällen zu genau definierten Zeitpunkten. Neu entdeckte Gendefekte haben wir in neue Mausmodelle eingebaut, die nun für weitere funktionelle Studien zur Verfügung stehen, und umgekehrt trägt die Implementierung der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) in Mausmodellen zur Aufdeckung neuer Kandidatengene bei, so dass es einen kontinuierlichen Workflow in beide Richtungen gibt. Die Entschlüsselung der Mechanismen in Modellsystemen wurden zum Teil bereits in effektive Behandlungsstrategien umgesetzt, bis hin zu mechanistisch basierten Therapien bei Patienten. Unser übergeordnetes Ziel ist es, genetisch bedingte epileptogene Kaskaden an der Schnittstelle zur plastischen Hirnentwicklung und Reifung von Schaltkreisen zu entschlüsseln und unsere Erkenntnisse für therapeutische Interventionen zu nutzen. Wir werden (i) die ‚missing heritability‘ bei seltenen und häufigen Formen genetischer Epilepsien weiter aufklären; Fallzahlen von ~50.000 werden es ermöglichen, uns der Gesamtbelastung einzelner Patienten durch häufige und seltene Varianten zu nähern, die Art und Schweregrad der Epilepsie bestimmen; (ii) die Epileptogenese für neu identifizierte Gendefekte in Zell- und Tiermodellen untersuchen, die während der ersten Förderperiode erzeugt wurden, um kritische Zeitfenster für spezifische Interventionen zu identifizieren; (iii) scRNA-seq-Daten aus Tiermodellen in verschiedenen Entwicklungsstadien mit genetischen Daten zu integrieren, um epileptogene Schlüsselmoleküle und -wege zu identifizieren, und (iv) die gewonnenen Erkenntnisse in verbesserte Therapien umsetzen, einschließlich pharmakologischer Behandlung, RNA-basierten Antisense- und Promotor-Interferenz Strategien.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2715: Epileptogenese von genetischen Epilepsien
• Mitverantwortlich(e): Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch