In vitro Untersuchungen zur Wechselwirkung psychotroper Substanzen mit dem Phase II-Metabolismus von Buprenorphin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Buprenorphin wurde in den letzten Jahren zunehmend häufiger zur Medikamenten-gestützten Therapie Opiatabhängiger eingesetzt. Polypharmazie und -toxikomanie bei Substitutionspatienten bergen jedoch ein erhöhtes Risiko unerwünschter oder toxischer Nebenwirkungen. Bisher wurden phannakokinetische Interaktionen des Buprenorphinstoffwechsels lediglich aufder Ebene des Phase-I-Metabolismus untersucht. Da Buprenorphin und sein Hauptstoffwechselprodukt Norbuprenorphin, wie durch Untersuchungen an authentischen Proben gezeigt werden konnte, überwiegend durch Glucuronidierung in der Leber metabolisch eliminiert werden, stellte sich die Frage möglicher schwerer Interaktionen auf der Stufe des Phase-I I-Metabolismus nach kombinierter Einnahme von Buprenorphin und weiteren Wirkstoffen. Studien an Probanden verbieten sich wegen der hohen Dosierung des Buprenorphins und der zusätzlichen Gefährdung bei Wirkstoffkombinationen, so dass auf die Möglichkeit von in vitro Untersuchungen an cDNA-klonierten Enzymen und humanen Lebermikrosomen zurückgegriffen wurde. Alle Analysen wurden mit LC/MS/MS nach Validierung der Bestimmungsmethoden durchgeführt. Neben einer weitgehenden Bestätigung bereits bekannter, am Phase-II-Metabolismus beteiligter GIucuronyltransferasen konnte UGTIAl als weiteres, an der Glucuronidierung von Norbuprenorphin beteiligtes Enzym nachgewiesen werden. Nach Bestimmung der Kinetiken der Glucuronidierung von Buprenorphin, Norbuprenorphin und potentiellen Interaktionspartnem (n=8) folgten Versuche zur Charakterisierung der Hemmtypen. Für Buprenorphin konnte eine Hemmung seiner Glucuronidierung durch Oxazepam und Temazepam beobachtet werden, während die weitere Verstoffwechselung von Norbuprenorphin durch Temazepam, interessanterweise auch durch Buprenorphin selbst, gehemmt wurde. Bis heute sind, im Gegensatz zu Phase-I-Reaktionen, noch keine Modelle Pur in vitro-in vivo Abschätzungen bei Konjugationsreaktionen etabliert, so dass auf die für Cytochrom P450-Enzymsysteme entwickelten Modelle zurückgegriffen wurde. Hierbei ergaben sich relevante Erhöhungen der AUC von Buprenorphin und Norbuprenorphin in Gegenwart von Temazepam, während sich für Oxazepam auch bei hohen Konzentrationen keine wesentliche Veränderung der AUC ergab. Für Amitriptylin konnte eine metabolisch aktivierte und damit bedeutsame Hemmung des Abbaus von Buprenorphin gezeigt werden. Die metabolisch reduzierte Clearance führt zu einer Akkumulation von Norbuprenorphin, das atemdepressive, und damit toxische Effekte haben soll. Die gewonnenen Daten werfen Fragen hinsichtlich der häufig beobachteten, atypischen Kinetiken und der Entwicklung geeigneter Modelle zur Extrapolation der Daten auf. Die bis jetzt erhaltenen Ergebnisse bilden eine wichtige Grundlage für weiterführende Studien, und sie sind bereits hilfreich bei der Beurteilung schwerer Medikamentenzwischen- oder Todesfälle.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) In vitro Untersuchungen zur Interaktion von Amitriptylin und Nortriptylin mit dem Phase-ll-MetaboHsmus von Buprenorphin. Rechtsmedizin 18:330
Oechsler S, Skopp G
