ATL-Gene: Wie Strukturproteine des Endoplasmatischen Retikulums zur axonalen Degeneration führen.

• Antragsteller: Dr. Christoph Kaether; Professor Dr. Ingo Kurth; Professor Dr. Joachim Weis
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 471920208

Periphere Neuropathien beeinträchtigen die Lebensqualität von Millionen von Menschen. Hierbei führt die Degeneration vorwiegend kleiner sensibler peripherer Nervenfasern zu chronischen Störungen des Schmerzempfindens und wird als Small Fiber Neuropathie (SFN) bezeichnet. Bei den Hereditären Sensorisch-Autonomen Neuropathien (HSAN) sind zudem auch mittlere und große Nervenfasern betroffen. Interessanterweise werden diese Formen der Neuropathie häufig durch Mutationen in strukturellen Membranproteinen des endoplasmatischen Retikulums (ER) verursacht, wozu auch die hier untersuchten Atlastine (ATLs) gehören. Bei den drei homologen ATLs (ATL1, ATL2 und ATL3) handelt es sich um große GTPasen, die den Auf- und Umbau des polygonalen ER-Netzwerks steuern. Wir konnten zum ersten Mal zeigen, dass Mutationen sowohl in ATL1 als auch ATL3 krankheitsverursachend sind und zu monogenen Formen der Degeneration sensibler Nervenfasern führen. Wir haben nun Hinweise, dass verschiedene Varianten in ATL2 eine SFN auslösen können. Dieser neue Befund soll im Rahmen des Projekts mit einer Vielzahl genetischer, zellbiologischer, biochemischer und neuropathologischer Methoden untersucht werden und der Pathomechanismus der ATL2-Erkrankung soll dadurch im Detail entschlüsselt werden. Besonderes Augenmerk werden wir auf die Autophagie des ER (ER-Phagie) legen, ein jüngst beschriebener Prozess, der die konstante Remodellierung des ER steuert und damit das Langzeitüberleben postmitotischer sensorischer Nervenzellen erlaubt. Wir konnten den ersten Autophagierezeptor einer selektiven ER-Phagie identifizieren und in der Folge wurde auch die Beteiligung von ATL-Proteinen an der ER-Phagie beschrieben. Zudem werden Störungen der allgemeinen Autophagie, toxischer Aggregat- und abnormaler Heterodimerbildung sowie ein gestörter axonaler Transport durch ATL-Mutationen untersucht. Unsere Studien werden auch auf ATL1- und ATL3-Mutationen ausgeweitet, um spezifische Unterschiede und Gemeinsamkeiten der ATL-Funktion zu verstehen. Die zellulären Befunde werden translational an Nerven- und Hautbiopsien von Patienten mit ATL1-3-Mutationen verifiziert. Schließlich nutzen wir die Ergebnisse, um in unserer einzigartigen Gewebe-Biobank mit über 10.000 menschlichen Haut- und 12.000 Nervenbiopsien und mittels Next-Generation-Sequencing-Technologien weitere unbekannte genetische Ursachen für axonale "ER-Pathien" zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen