Phasentrennung als Überlebensstrategie: Stressschutz durch Translationsfaktor-Kondensate

• Antragsteller: Professor Dr. Simon Alberti
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Biophysik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 471025906

Das Konzept der Protein-Kondensation bietet neuartige Möglichkeiten zu verstehen, wie Zellen Stress wahrnehmen und dann mit einer Stressantwort reagieren. Bisherige Arbeiten haben dieses neuartige Konzept und die Beiträge, die es zum Verständnis von Stressantworten sowie zur Evolution und Ökologie von Organismen leisten kann, kaum erkundet. Wir konnten kürzlich zeigen, dass sich der Hefe-Translationsfaktor Ded1p als Reaktion auf Hitzestress zu Kondensaten zusammenlagert und dass dies seine Helikaseaktivität inaktiviert und einen Übergang der Proteinsynthese von Haushaltsproteinen zu Stressproteinen fördert. Wichtige Fragen bleiben jedoch offen: Welche molekularen Ereignisse liegen der hitzeinduzierten Kondensation durch Ded1p zugrunde und welche spezifischen physiologischen Vorteile ergeben sich daraus? Ist die Kondensation von Translationsfaktoren generell entscheidend für die Regulierung der Translation bei Hitzebelastung? Und wenn ja, welche anderen Translationsfaktoren neben Ded1p bilden hitzeinduzierte Kondensate?Jüngste Erkenntnisse legen nahe, dass Ded1p während der Translationsinitiation mit eIF4F zusammenarbeitet, und wir haben festgestellt, dass eIF4F wie Ded1p in hitzeabhängiger Weise Kondensate bildet. Wir nehmen an, dass die Inaktivierung von eIF4F durch Kondensation einen zusätzlichen Übergang der Translation fördert, der dazu dient, bestimmte mRNAs herunter zu regulieren. Ziel des Arbeitsprogramms ist es daher, die molekularen Ereignisse aufzudecken, die der Bildung von hitzeinduzierten Kondensaten durch Ded1p und eIF4F zugrunde liegen, und die mit der Kondensation verbundenen adaptiven Funktionen zu bestimmen. Insbesondere werden wir 1) die molekularen Ereignisse untersuchen, die die hitzeinduzierten Kondensation induzieren, 2) kritische Aminosäuremotive bestimmen, die der thermischen Empfindlichkeit zugrunde liegen, und analysieren, wie die Evolution die Proteinkondensation beeinflusst hat, 3) untersuchen, wie die Assemblierung von Kondensaten reguliert wird und wie die Kondensatdynamik die Stressreaktion beeinflusst und 4) bestimmen, was die physiologische Funktion von Translationsfaktorkondensaten ist und wie die Kondensation das Überleben von Stress fördert. Dieses Forschungsprojekt wird ein dringend benötigtes tieferes Verständnis der hitzeinduzierten Kondensation ermöglichen und somit eine Vorlage bieten zum Verständnis der Temperaturregulierung anderer grundlegender zellulärer Prozesse wie der Transkription und Signalübertragung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen