warp’d: Differenzierung beschleunigter und verzögerter altersabhängiger Veränderungen in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit durch Integration von Transkriptom und DNA-Methylom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Thomas Hentrich, Ph.D.; Professorin Julia M. Schulze-Hentrich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470987719

Das Alter ist der größte Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit (PD), und molekulare Störungen bei PD gleichen typischen Merkmalen fortgeschrittenen Alters. Dennoch ist Altern nicht PD, wie die Prävalenz von 1-2% selbst bei Menschen im hohen Alter verdeutlicht.Unsere Ergebnisse in Tiermodellen zeigen, dass krankheitsassoziierte molekulare Veränderungen auf zwei unterschiedliche Störungsprinzipien zurückgehen: Zum einen gibt es die Gene, deren Aktivitätsänderung tatsächlich ein beschleunigtes Altern nahelegt. Eine zweite Klasse von Genen ist hingegen dadurch gekennzeichnet, dass sie Änderungen entsprechend dem natürlichen Altern verzögert oder gar nicht durchläuft. Hinweise für solche Divergenzen von alters- und PD-assoziierten Expressionstrajektorien finden wir auch im Menschen. Ein vollständigeres Bild der altersbedingten Pathogenese direkt im Gehirn nachzuverfolgen entzieht sich aber heutiger Technologie.Dennoch gibt es Hinweise, die indirektes Nachverfolgen erlauben könnten. So zeigen unsere Analysen im Tiermodell, dass die beschriebenen Störungsmuster auch die DNA-Methylierungen (DNAm) betreffen. Diese Analysen sollen vertieft und mit weiteren Daten komplementiert werden. Anschließend sollen DNAm-Störungsmuster im Tiermodell mit Daten des Menschen zusammengeführt und dazu DNAm im Gehirngewebe von Patienten profiliert werden. Diese Ergebnisse im Gehirn sollen letztlich mit bereits vorhandenen DNAm-Daten aus dem Blut großer PD-Kohorten korreliert werden, um so abweichende DNAm-Trajektorien zu identifizieren, die helfen können eine frühere Diagnose von PD zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen