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Projekt
Verbesserung der γδ T-Zell-basierten Immuntherapie gegen Krebs durch Untersuchung der Signalinitiierung des γδTCR
Antragstellerin
Professorin Susana Minguet, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395236335
Die Entwicklung von T-Zellen zielt darauf ab, Lymphozyten zu erzeugen, die funktionale T-Zell-Antigenrezeptoren (TCR) exprimieren, die Nicht-Selbst-Strukturen erkennen, aber Selbst-Strukturen tolerieren. Zwei Typen von T-Zellen sind über Tierarten hinweg konserviert: αβ- und γδ-T-Zellen. Sowohl in αβ- als auch in γδ-T-Zellen ist das ligandenbindende, klonotypische TCR-Heterodimer nicht kovalent mit dem invarianten, signalgebenden CD3-Komplex assoziiert. Der CD3-Komplex umfasst die CD3εγ-, CD3εδ- und ζζ-Signaltransduktionsuntereinheiten. Jede CD3-Untereinheit besitzt ein ITAM während ζ drei ITAMs besitzt. Innerhalb des αβTCR wird die Zugänglichkeit der ITAMs für Lck durch Konformationsänderungen reguliert, welche wiederum dessen Phosphorylierung steuern. Wir berichteten kürzlich, dass pMHC-Bindung die aktive Konformation des αβTCR stabilisiert, wodurch Lck rekrutiert wird und mit seiner SH3-Domäne direkt an den zytoplasmatischen Bereich von CD3ε bindet. Dies geschieht noch vor einer Rezeptorphosphorylierung (Hartl et al., 2020) und mittels das neues RK-Motiv (RKxQRxxY) innerhalb des zytoplasmatischen Bereichs von CD3ε, das eine nicht-kanonische Bindung an die SH3-Domäne von Lck vermittelt. Unser Verständnis der Mechanismen, die zur Aktivierung des γδTCR führen, hinkt noch weit hinterher. Die γδTCR-Erkennung von Liganden und die anschließende Aktivierung des Rezeptors scheinen sich grundlegend von αβTCR zu unterscheiden, da sie MHC-unbeschränkt und nicht abhängig von den CD4 oder CD8 Co-Rezeptoren ist. Tatsächlich hat sich die Identifizierung von γδTCR-Liganden als äußerst schwierig erwiesen und unterstreicht die Bedeutung eines soliden Verständnisses der γδTCR-Funktionsweise. Dafür, dass der γδTCR auch in die aktive TCR-Konformation wechseln kann, sprechen vielfältige Hinweise: Verhindern des Umschaltens des γδTCRs in die aktive TCR-Konformation bei Mäusen, hatte Auswirkungen auf die Entwicklung einiger γδ-T-Zell-Untergruppen (Blanco et al., 2014). Einige Anti-CD3-Antikörper sind in der Lage, die aktive TCR-Konformation in murinen und humanen γδ-T-Zellen zu stabilisieren (Dopfer et al., 2014), welches die Tumorabtötung verstärkt (Dopfer et al., 2014; Juraske et al., 2018). Vor dem Hintergrund unserer Entdeckungen (Hartl et al., 2020), stellen wir die Hypothese auf, dass die aktive γδTCR-Konformation Lck an das exponierte RK-Motiv rekrutiert, ähnlich dem αβTCR gezeigt wurde, und dadurch die γδTCR-Signaltransduktion verstärkt. Wir werden diese Hypothese mit einer multidisziplinären Kombination aus synthetischen Ansätzen, Zelllinien und Mausmodellen testen. Darüber hinaus werden wir unsere Entdeckungen der direkten Rekrutierung von Lck an das RK-Motiv anwenden, um die Anti-Tumor-Funktionalität von γδ-T-Zellen zu verbessern, ähnlich unserer bereits erfolgreich angewandten Strategie in klinisch zugelassenen chimären Antigenrezeptoren (CARs) (Hartl et al., 2020) und TCR Fusion Construct αβT-Zellen (TRuC-αβT-Zellen).
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
