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Projekt
Mechanistische Einblicke in die Modulierung der Transkription von Typ I Interferon durch Tegument Proteine des Cytomegalovirus und die Konsequenz für virale Transkription
Antragstellerin
Professorin Dr. Melanie Brinkmann
Fachliche Zuordnung
Virologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443644894
Die Erkennung der viralen Invasion durch Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors, PRR) ist entscheidend für die Induktion einer schnellen Immunantwort und die frühe Kontrolle der Infektion. PRR erkennen virale Nukleinsäuren und aktivieren Signalkaskaden, die in der Transkription von Typ I Interferonen (IFN) und proinflammatorischen Zytokinen münden. Um diese antivirale Immunantwort abzuschwächen haben Herpesviren eine Reihe von Mechanismen entwickelt, die auf praktisch jeden Schritt der PRR Signalkaskade abzielen, um so ihrer Eliminierung durch das Immunsystem zu entgehen. Herpesviren können die PRR Signalübertragung sogar zu ihrem Vorteil nutzen, was dem fein abgestimmten Zusammenspiel zwischen Herpesviren und ihrem Wirt eine weitere Komplexitätsebene hinzufügt. Virale Tegument Proteine, die mit den Viruspartikeln in die infizierte Zelle gelangen, sind erstklassige Kandidaten für PRR Antagonisten: Sie sind von Anfang an präsent und können sofort auf die PRR Signalkaskaden einwirken. Basierend auf unseren vorherigen Arbeiten zu herpesviralen PRR Antagonisten werden wir die molekularen Mechanismen entschlüsseln, wie die Tegument Proteine M35, UL35 und UL82 des Cytomegalovirus (CMV) die Transkription von Typ I IFN im Zellkern inhibieren, und wie dies die zelluläre und virale Transkription beeinflusst. Die Tegument Proteine UL35 und UL82 des humanen CMV (HCMV) ko-lokalisieren in der frühen Phase der Infektion in unmittelbarer Nähe von PML Nuclear Bodies (PML-NBs). UL82 interagiert mit dem PML-NB Protein DAXX, was zur Dislokation des ATRX Proteins von den PML-NBs und anschließender Degradation von DAXX führt. Ferner wurden spezifische PML-Isoformen bereits mit der Transkription von IFNB1 in Verbindung gebracht; ihre Rolle während einer Infektion mit Herpesviren oder anderen DNA-Viren wurde bislang jedoch nicht erforscht. Wir werden daher den Beitrag verschiedener PML-Isoformen sowie der PML-NB Komponenten ATRX und DAXX für die IFNB1 Transkription bei einer HCMV Infektion untersuchen und diesen Fokus auf Adenoviren, Polyomaviren sowie weitere Herpesviren ausweiten. Dieses Projekt wird unser Wissen über die vielfältigen Facetten der CMV-Evasion der angeborenen Immunantwort vertiefen und dadurch neue Erkenntnisse über zelluläre Determinanten liefern, die für die IFNB1 Transkription und somit für den weiteren Infektionsverlauf entscheidend sind.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
