Selektive Bildung von aktiven BAX-Komplexen durch Konformationsänderungen in Säugerzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Edlich
• Fachliche Zuordnung: Tiermedizin ; Biochemie und Physiologie der Tiere ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470400563

Das pro-apoptotische BCL-2-Protein BAX permeabilisiert die äußere Mitochondrienmembran (OMM) und initiiert die Caspase-Kaskade nach Überschreiten des zellulären Schwellenwerts von apoptotischem Stress. Aktives BAX bildet Multi-MDa-Komplexe mit großen cytosolischen Anteilen, die nur schwer mit einer Funktion in der Membranpermeabilisierung in Einklang zu bringen sind. Aktuelle Ergebnisse der Arbeitsgruppe zeigen, dass sich aktives BAX entweder in diskreten Membran-integralen Komplexen oder in großen Membran-assoziierten Strukturen anreichert. Diese Dualität der BAX-Komplexe korrespondiert mit zwei unabhängigen pro-apoptotischen Funktionen: (I) Membran-assoziierte BAX-Komplexe binden und aktivieren direkt Caspase-9, (II) während kleinere, diskrete BAX-Komplexe Cytochrom c aus den Mitochondrien freisetzen und damit die Aktivierung von Caspasen durch das Apoptosom initiieren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Membranpermeabilisierung in Zellen ohne große BAX-Komplexe trotz Cytochrom c-Freisetzung zu einer deutlich geringeren Caspase-Aktivität führt, während große BAX-Komplexe allein die Caspase-Aktivität bei verminderter Membranpermeabilisierung induzieren. BAX-Komplexe und Apoptosomen stellen gemeinsam die vollständige Caspase-Aktivität sicher und verhindern damit aus partieller Caspase-Aktivierung resultierende genomische Instabilität. Dieses Projekt wird klären, inwieweit die Bildung der beiden aktiven BAX-Komplex-Spezies in Säugerzellen konserviert ist. Des Weiteren werden wir untersuchen, ob Unterschiede in der Bildung beider Komplexe in verschiedenen Säugerzellen bestehen. Dabei wird das allgemeine Prinzip der selektiven Bildung funktionell verschiedener Komplexe durch Protein-Konformationsänderungen und die Wirkung unterschiedlicher Komplexbildung auf die Stressantwort analysiert. Differentielle Apoptose-Regulierung in verschiedenen Säugern könnte den teilweise erheblichen Unterschieden in Tumorbildung und Stressresistenz in den verschiedenen Säugerspezies zugrunde liegen. Das Projekt wird klären, inwieweit die BAX-Regulation im Säuger konserviert ist und welche Prozesse eine differentielle Apoptose-Regulierung ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen