Untersuchung der Rolle der Lamin B1-abhängigen Zellkernarchitektur für den Erhalt der adulten hippocampalen Neurogenese im Alter

• Antragsteller: Professor Dr. Tomohisa Toda, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470322152

Das Ziel dieses Antrages ist es, die Mechanismen des Alterns adulter neuronaler Stamm- und Vorläuferzellen (ANSPCs) im Hippocampus zu verstehen. Der langfristige Erhalt von ANSPCs ist nötig für die Plastizität des Gehirns, aber die Funktion von ANSPCs nimmt im Alter ab. Um das Altern von ANSPCs zu verhindern oder um ANSPCs zu verjüngen, müssen wir die Mechanismen verstehen, welche der Alterung von Stammzellen zugrunde liegen. Unsere Arbeitsgruppe hat vor Kurzem gezeigt, dass Lamin B1 ein Regulator des Alterns von ANSPCs ist. Der Zell-intrinsische Lamin B1-Spiegel in ANSPCs verringert sich beim Altern, und die vorzeitige Reduktion von Lamin B1 in ANSPCs beeinträchtigt die adulte Neurogenese. Allerdings ist weiterhin unklar, wie Lamin B1 das Altern von ANSPCs reguliert. Deshalb möchten wir in dem geplanten Projekt untersuchen, wie und in welchem Ausmaß die Lamin B1-abhängige Zellkernarchitektur die epigenetische und transkriptionelle Regulation von ANSPCs beeinflusst. Unsere Hypothese ist, dass beim Altern die Zellkernarchitektur von ANSPCs aufgrund der Reduktion vom Lamin B1 zerfällt. Die Kernarchitektur stellt die charakteristische Verteilung von Heterochromatin/Euchromatin dar und liegt der Zelltyp-spezifischen Genregulation zugrunde. Nukleäre Lamine regulieren die Kernarchitektur durch ihre Interaktion mit Heterochromatin. Die Ziele der hier vorgeschlagenen Experimente sind, i) die altersabhängigen und Lamin B1-abhängigen Veränderungen in der spezifischen Zellkernarchitektur von ANSPCs zu verstehen, ii) den Einfluss der Lamin B1-abhängigen Zellkernarchitektur auf epigenetische und transktiptionelle Veränderungen in vivo zu untersuchen, und iii) zu verstehen, wie Lamin B1 die funktionelle Integration von neu-gebildeten Nervenzellen und die Kognition beeinflusst. Zur Beantwortung dieser Fragen werden wir transgene Mausmodelle in Kombination mit histologischen Methoden, Genom-weiter Sequenzierung und Verhaltenstests benutzen. Die Ergebnisse werden die Rolle der Lamin B1-abhängigen Zellkernarchitektur und epigenetischen Regulation beim Erhalt von ANSPCs im Alter aufdecken. Unsere geplante Studie wird grundlegende Erkenntnisse des Alterns neuronalen Stammzellen liefern und dabei helfen, therapeutische Strategien für den Erhalt der Funktion von neuronalen Stammzellen im Alter zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen