NCOA3 als Coaktivator multipler profibrotischer Netzwerke in der systemischen Sklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 469214739

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine prototypische systemisch-fibrosierende Erkrankung. Bei fibrotischen Erkrankungen führt eine unkontrollierte Ablagerung von extrazellulärer Matrix zu einem progredienten Funktionsverlust der betroffenen Organe. Fibrosierende Erkrankungen stellen dabei ein großes medizinisches und sozioökonomisches Problem dar, da sie an bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern beteiligt sind und sozioökonomische Kosten von mehr als 10 Milliarden Euro pro Jahr verursachen. Effektive zielgerichtete Therapien stehen nur für wenige fibrosierende Erkrankungen zur Verfügung. Allen fibrosierenden Erkrankungen gemeinsam ist eine übermäßige Aktivierung von Fibroblasten. Auch wenn einzelne Schlüsselsignalwege wie TGFβ und WNT identifiziert wurden, so sind die molekularen Mechanismen der überschießenden Fibroblastenaktivierung nur wenig verstanden. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen könnte jedoch Ansätze für neue antifibrotische Therapien liefern. Wir konnten in unseren Vorarbeiten zeigen, dass der Coaktivator NCOA3 in Fibroblasten von SSc Patienten differentiell exprimiert ist. Wir zeigen weiterhin, dass NCOA3 eine wichtige Rolle für die Fibroblastenaktivierung spielt. Der Knockdown von NCOA3 hemmt die Myofibroblastendifferenzierung in kultivierten Fibroblasten und den fibrotischen Umbau der Haut im Mausmodell. Wir liefern erste Hinweise, dass NCOA3 die Fibroblastenaktivierung über eine Steuerung der transkriptionellen Aktivität eines Netzwerks mit multiplen profibrotischen Transkriptionsfaktoren steuert. Im Rahmen des Antrags planen wir, 1.) die molekulare Regulation der differentiellen Expression von NCOA3 in SSc Fibroblasten zu charakterisieren, 2.) die Mechanismen der Regulation profibrotischer Transkriptionsfaktoren durch NCOA3 am Beispiel von SMAD3 und TCF4 weiter zu analysieren und 3.) die antifibrotischen Effekte einer pharmakologischen Hemmung von NCOA3 in verschiedenen präklinischen Modellen der SSc zu evaluieren. Durch diese Experimente erwarten wir neue Einblicke in die transkriptionelle Regulation profibrotischer Netzwerke in der SSc und Rückschlüsse über pharmakologische Hemmung von NCOA3 als möglichen neuen antifibrotischen Therapieansatz.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Dr. Hejian Zou