Nutzung des mikrobiellen Sekundärmetaboliten-Kaleidoskops: Bakterielle Hybrid-Terpen-Biosynthesewege

• Antragsteller: Professor Dr. Andriy Luzhetskyy; Professor Dr. Rolf Müller
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen ; Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468811723

Bakterielle Terpenoide wurden lange Zeit als Quelle für Naturstoffe vernachlässigt. Verglichen mit der enormen Anzahl an Terpenverbindungen, die in Pflanzen und Pilzen entdeckt wurden, und in Anbetracht der Tatsache, dass Terpene die größte Klasse von Naturstoffen darstellen, ist es überraschend, dass Terpenoide nur selten aus Bakterien isoliert werden. Noch auffälliger ist, dass die Sequenzierung des gesamten Genoms von Actinobakterien und Myxobakterien zeigt, dass diese leistungsfähigen Naturstoffproduzenten über eine große Anzahl von Terpen- oder Hybrid-Terpen-Biosynthese-Genclustern (BGCs) mit weitestgehend unbekannter Funktion verfügen. Beide Bakterienkladen weisen somit ein enormes biosynthetisches Potenzial für die Produktion vieler neuer Naturstoffe auf, die als Tools in der chemischen Biologie und sogar als Leitstrukturen für neue Medikamente in Frage kommen. Kürzlich haben wir chemisch neuartige und vielversprechende Terpenoide und komplexe Polyketid/nichtribosomale Peptid/Terpen-Hybridmoleküle aus Myxobakterien und Actinobakterien isoliert, die potente Bioaktivitäten aufweisen, einschließlich der Hemmung von Coronaviren. Unser Ziel ist es, das Potenzial für die Produktion neuartiger und bioaktiver Terpenoide aus Myxobakterien und seltenen Actinobakterien weiter zu erforschen. Diese Bakterien sind bekanntermaßen nur schwer genetisch zu manipulieren und wachsen relativ langsam, was die gentechnische Erforschung der nativen Produzenten weitgehend einschränkt. Dieses gemeinsame Projekt beabsichtigt daher, entsprechende BGCs in geeignete heterologe Wirte zu übertragen, um neue Naturstoffe zu entdecken. Die chinesische Seite wird ihre bahnbrechende Red/ET- recombineering-mediated direct cloning Technologie (LLHR und ExoCET) nutzen, um große BGCs zugänglich zu machen. Zusammen mit der Expertise der deutschen Seite in der myxobakteriellen und actinobakteriellen Molekularbiologie und Genetik, der chemischen Analytik von Naturstoffen, dem biosynthetischen Know-how und der Analyse von Wirkmechanismen, sollen neue bioaktive Substanzen entdeckt und charakterisiert werden. Interessante Schritte der Biosynthesewege sollen in vivo und in vitro charakterisiert werden. Basierend auf unserer bisherigen erfolgreichen Zusammenarbeit bei der heterologen Produktion mehrerer bekannter myxobakterieller und actinobakterieller Verbindungen werden wir unsere Arbeit ausweiten, um neue bioaktive Verbindungen aus kryptischen BGCs zu entdecken. Es wird erwartet, dass dieses Projekt den Zugang zu einer Reihe von bislang kaum oder gar nicht zugänglichen komplexen Naturstoffen eröffnet, die potenziell als Leitstrukturen für Antiinfektiva und Krebsmedikamente dienen können. Wir sind davon überzeugt, dass dieses Projekt die Zusammenarbeit zwischen unseren drei Instituten stärken, die wissenschaftliche Produktivität verbessern, qualifiziertes Personal entwickeln, sowie die freundschaftlichen Beziehungen und die Zusammenarbeit zwischen unseren beiden Ländern fördern wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Youming Zhang, Ph.D.