Footprint-freie Generierung von autologen, verjüngten Skelettmyozyten zur Reparatur der Schließmuskulatur

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Wilhelm K. Aicher; Professorin Dr. Meltem Avci-Adali
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468616715

Die Belastungsinkontinenz (BI) ist die häufigste Form der Harnröhreninkontinenz und betrifft besonders eine große Anzahl von älteren Frauen. Weltweit ist jede siebte Frau von BI betroffen. Dabei führt der geschwächte oder beschädigte Harnröhrenverschlussapparat durch Druck (Stress) bei körperlicher Anstrengung wie Husten, Niesen oder Sport zu einem unkontrollierbaren Harnverlust. Medikamente und Muskeltraining sind Standardbehandlungen. Wenn die konservative Behandlung den Bedürfnissen des Patienten nicht gerecht wird, sind chirurgische Eingriffe eine Option. Jedoch ist der Gesamterfolg der aktuellen BI-Behandlungen bisher nicht optimal. Deshalb stellt die zellbasierte Reparatur des Schließmuskelkomplexes der Harnröhre eine vielversprechende Option zur Behandlung der BI dar. Autologe Zellen älterer Patienten sind aber eventuell in ihrem Regenerationspotential vermindert. In diesem Projekt wollen wir daher verjüngte autologe gestreifte Muskelzellen (SkMCs) für die individualisierte Therapie von BI-Patienten generieren. Hierfür werden wir durch den Einsatz von selbstreplizierender RNA (srRNA), die Reprogrammierungsfaktoren kodiert, aus menschlichen und porcinen Urothelzellen iPSCs erzeugen. Diese iPSCs sind verjüngte Zellen. Anschließend werden wir diese iPSCs in SkMCs differenzieren, indem wir srRNAs verwenden, die myogene Transkriptionsfaktoren kodieren. Die erhaltenen Zellen werden auf ihre Expression von SkMC-spezifischen Markern, elektrophysiologischen Eigenschaften und klinische Sicherheit analysiert. Die Verfahren mit humanen Zellen werden unter Bedingungen durchgeführt, die den Vorschriften der Guten Herstellungspraxis (GMP) sehr nahe kommen, um die Übertragung dieser Methode vom Labor in die Klinik zu erleichtern. In einer präklinischen Tierstudie werden SkMCs aus porcinen iPSCs erzeugt und in den Schließmuskel von weiblichen Schweinen mit Schließmuskeldefizienz injiziert. Die funktionelle Wiederherstellung des Schließmuskelapparates wird für 21 bis 90 Tage nach der Applikation im BI-Tiermodell analysiert. Die erfolgreiche „footprint-freie“ Herstellung von autologen SkMCs mittels srRNAs könnte eine personalisierte Behandlung von SUI-Patienten mit autologen verjüngten Zellen ermöglichen. Da es sich bei den erzeugten Zellen um autologe Zellen handelt, werden Abstoßungsreaktionen verhindert. Die Verwendung von verjüngten autologen SkMCs könnte eine verbesserte kurative Strategie für die Behandlung von BI bei älteren Patienten werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen