HIF-2α Regulation und HIF-Interaktionen in tubulären Zellen und dem klarzelligen Nierenzellkarzinom

• Antragsteller: Johannes Schödel, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Hämatologie, Onkologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467519218

Das klarzellige Nierenzellkarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Niere. Mutationen im von Hippel-Lindau (VHL) Gen in renalen Tubuluszellen stellen das grundlegende Ereignis in der Tumorevolution dar. Patienten können erste Mutationen bereits im Alter von 20 Jahren oder sogar früher aufweisen. Patienten, die unter dem VHL-Syndrom leiden, haben bereits eine Keimbahnmutation im VHL Gen und erwerben weitere Mutationen im Laufe ihres Lebens, was das Risiko dramatisch erhöht, an Nierenzellkarzinomen oder anderen VHL-assoziierten Tumoren wie z.B. Phäochromozytome, Hämangioblastome oder retinale Angiome zu erkranken. Der Verlust von VHL führt zur Aktivierung der Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF). Die HIF-2α Isoform wird in diesem Zusammenhang de novo in VHL-defizienten Tubuluszellen exprimiert. Experimentelle Daten weisen auf eine wichtige onkogene Rolle von HIF-2α im Rahmen des klarzelligen Nierenzellkarzinoms hin. So konnten genomweite Assoziationsstudien DNA-Polymorphismen im für HIF-2α kodierenden Gen entdecken, die mit dem Auftreten von Nierenzellkarzinomen assoziiert sind. Dieser Befund lässt darauf schließen, dass die transkriptionelle Regulation von HIF-2α eine wichtige Rolle in der Tumorformation spielt.Unsere bisherigen Daten deuten darauf hin, dass HIF selbst die Expression von HIF-2α über direkte DNA-Bindung in Nierentubuluszellen regulieren kann. Bisher ist aber nur wenig über die regulatorischen Elemente und Transkriptionsfaktoren, die dazu beitragen könnten, bekannt. Zudem könnten die GWAS Polymorphismen direkt mit dem HIF-Signalweg interagieren, um die HIF-2α Expression zu modulieren.Wir werden state-of-the-art Sequenzierungsmethoden und innovative Zellkulturmodelle einsetzen, um die epigenetischen Veränderungen zu definieren, die der differentiellen HIF-2α Expression zwischen normalem Tubulusepithel, früher Tumorläsion und fortgeschrittenen Tumorstadien zugrunde liegen. Wir werden dabei auf Gewebe aus einer großen Nierentumorbank sowie auf primäre Tubulus- und Nierentumorzellen zurückgreifen. Zudem planen wir, den HIF-Signalweg in Tubuluszellen, die aus dem Urin von Probanden bzw. VHL-Patienten gewonnen wurden, zu modifizieren und so frühe Vorgänge in der renalen Tumorevolution zu untersuchen. HIF-2 Inhibitoren zur Behandlung von VHL-assoziierten Nierenzellkarzinomen werden derzeit in ersten klinischen Studien evaluiert. Dadurch ist eine umfassende Analyse der genetischen und epigenetischen Mechanismen, die die HIF-2α Expression während der Tumorentwicklung beeinflussen, unerlässlich. Unsere Arbeiten werden zudem mechanistische Einblicke in die Regulation eines Onkogens durch die Integration von vererbten und stadiumspezifischen genetischen und epigenetischen Veränderungen geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Peter J Ratcliffe