Das adaptive Resistom von triple-negativen Mammakarzinomen: Identifizierung der Mechanismen und funktionelles Targeting

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Kerstin Borgmann; Professor Dr. Nils Cordes; Professor Dr. Mahmoud Toulany
• Fachliche Zuordnung: Radiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467414153

Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen. Die Heilungsraten sind zu anderen Krebsarten vergleichsweise hoch und hängen vom immunhistochemisch definierten Subtyp ab. Triple-negativer Brustkrebs (TNBC; fehlender Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PgR), HER2) macht 15-20% aller Brustkrebsfälle aus, präsentiert sich hochgradig aggressiv und mit hohen Rückfallraten, Metastasen und frühem Tod. Verantwortlich für die schlechte Prognose ist die schwere und mechanistisch unverstandene Inter-Patienten-Heterogenität, die auf hohen Mutationsraten beispielsweise in TP53 und BRCA1 beruht. Während gezielte Therapien und Strahlentherapie derzeit in klinischen Studien evaluiert werden, bleibt die konventionelle Chemotherapie das therapeutische Rückgrat. Unabhängig davon ist TNBC ein Krebssubtyp mit großem Weiterentwicklungsbedarf und ein Paradebeispiel für Therapieresistenz. Inhärente oder erworbene Resistenz entwickelt sich aus komplexen Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Mechanismen, die durch zelluläre und nicht-zelluläre Faktoren gesteuert werden. Zusätzlich zu Genmutationen und microRNAs als zelluläre Faktoren sind Mikromilieu-assoziierte Faktoren wie Wachstumsfaktoren und extrazelluläre Matrix (ECM) bekannte Resistenzdeterminanten sowie potente Induktoren überlebensfördernder, adaptiver Prozesse, die in Krebsbulk- vergleichend zu Stammzellen eine differentielle Resistenz hervorrufen. Ähnliches gilt für die adaptive, Radiochemotherapie-induziert Resistenz, über die ein vertieftes Wissen dringend für die Entwicklung funktionell optimierter Therapien benötigt wird. Ziel dieser Studie ist es daher, therapeutisch inhibierbare DNA-Reparatur-, Adhäsions- und RTK-assoziierte Kandidaten des adaptiven, Radiochemotherapie induzierten Resistoms in TNBC zu identifizieren und das zytotoxische und Radiochemotherapie-sensibilisierende Potential eines funktionellen Multi-Targetings dieser Kandidaten systematisch zu untersuchen. Kombiniert mit bioinformatischen Analysen erhobener miRNA-, Transkriptom- und Kinommuster werden Experimente in Organoiden aus TNBC-Patientenbiopsien sowie in etablierten TNBC-Zelllinien durchgeführt. Physiologische Wachstumsbedingungen werden durch Wachstum in dreidimensionaler Matrix sichergestellt. Im Anschluss an die Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen des vielversprechendsten Zielkandidaten aus jedem Signalgebiet findet eine bioinformatische Validierung mit TCGA-Daten von TNBC Patientinnen mit dem Ziel statt, eine Adaptom-spezifische Biomarkersignatur der wichtigsten inhibierbaren Kandidaten zu identifizieren. Durch die Entdeckung neuer Targets im radiochemotherapeutisch induzierten adaptiven Resistom und ihren zugrundeliegenden Mechanismen erwarten wir, dass unser kooperativer Ansatz neue Schlüsseleinblicke in die Radiochemoresistenz von TNBC enthüllt, die für die Entwicklung neuartiger potenter funktioneller Multi-Targeting-Konzepte in Kombination mit konventioneller Radiochemotherapie genutzt werden könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen