Die Rolle regulatorischer B Lymphozyten bei der Eindämmung chronischer Inflammation des ZNS

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Weber
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466545931

Bei Multipler Sklerose (MS) kann bleibende Behinderung zum einen durch akute Erkrankungsschübe entstehen, die sich nicht vollständig zurückbilden, zum anderen durch chronische Progression in Form einer langsam schleichenden Verschlechterung. Für letztere wird eine schwelende, sich selbst unterhaltende Entzündung im zentralen Nervensystem (ZNS) verantwortlich gemacht, die von chronisch aktivierter Mikroglia und Astrozyten im Zusammenspiel mit eingewanderten Immunzellen verursacht wird. B Lymphozyten spielen bei der MS wahrscheinlich mehrere, teilweise funktionell gegenläufige Rollen. So tragen differenzierte, pro-inflammatorische B Zellen ganz wesentlich zur Neubildung fokaler entzündlicher ZNS Läsionen bei, deren klinisches Korrelat ein akuter Erkrankungsschub ist. Auf der anderen Seite erscheint auf der Grundlage verschiedener Voruntersuchungen plausibel, dass eine Untergruppe regulatorischer B Zellen die schleichende Progression der MS abmildern könnte, indem sie schwelende Entzündungsvorgänge innerhalb des ZNS begrenzen. Das zentrale Anliegen unseres Antrages ist es letztere Hypothese zu untersuchen und aufzudecken, welche molekularen Eigenschaften B Zellen ggf. hierzu befähigen. Diese Fragen werden wir in drei Projektteilen untersuchen:1. In vitro Untersuchung der Interaktion regulatorischer B Zellen mit Monozyten, Makrophagen, Mikroglia und Astrozyten. In diesem Projektteil werden wir mithilfe eines Ko-Kultursystems untersuchen, inwieweit und wodurch B Zellen die pro-inflammatorische Aktivität ZNS residenter Zellen sowie einwandernder myeloider Entzündungszellen limitieren können. 2. In vivo Untersuchung der regulatorischen Funktion von B Zellen bei der Verhinderung und Begrenzung chronischer ZNS Inflammation. In diesem Teilprojekt werden wir in verschiedenen Mausmodellen untersuchen, unter welchen Umständen B Zellen mit regulatorischen Eigenschaften die chronischen Entzündungsprozesse innerhalb des ZNS begrenzen können, die für die MS Progression verantwortlich gemacht werden. 3. Untersuchung der Bedeutung regulatorischer B Zellfunktion bei der MS. In diesem translational ausgerichteten Teilprojekt werden wir zunächst regulatorische B Zellen von MS Patienten funktionell charakterisieren, und untersuchen, welche immunologischen Auswirkungen die Depletion dieser Zellen im Rahmen der unselektiven anti-CD20 Behandlung hat. Diese Untersuchungen sollen klären, inwieweit B Zellsubpopulationen durch einen regulierenden Einfluss auf chronisch aktivierte Mikroglia, Astrozyten und eingewanderte Immunzellen den entzündlichen Gewebsverlust im Rahmen der schleichenden MS Progression begrenzen können. Diese Frage ist von großer Relevanz, zum einen um ein ausgewogeneres, differenzierteres Bild der Rolle der B Zellen in der MS zu generieren, zum anderen um B Zell-gerichtete MS Therapie dahingehend weiterzuentwickeln, dass sie pathogene Funktionen unterbindet ohne wünschenswerte, regulatorische B Zelleigenschaften zu beeinträchtigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen