Identifikation von für COVID-19 prädisponierenden genetischen Wirtsfaktoren mittels kombinierter genetischer, transkriptomischer und funktioneller Analysen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Julien Gagneur; Professor Dr. Andreas Pichlmair; Dr. Eva-Christina Schulte, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466168909

Die Entschlüsselung genetischer Prädispositionen für schweres COVID-19 verspricht, Licht in die Heterogenität der Immunantwort auf die SARS-CoV-2-Infektion zu bringen und bietet Möglichkeiten, die zugrunde liegende Pathophysiologie besser zu verstehen und möglicherweise zu beeinflussen. Genetische Loci, die Kandidatengene mit bekannter Rolle in der angeborene Immunantwort beherbergen, wurden bereits identifiziert. Daten, die den funktionellen Einfluss solcher genetischer Varianten systematisch charakterisieren, sind jedoch rar. Auf der Suche nach seltenen Varianten mit einem starken Effekt auf den Phänotyp expandiert die globale COVID-19 Host Genetics Initiative (COVID-19 HGI; www.covid19hg.org) nun in die Exom- und Genomsequenzierung (WES/WGS) großer internationaler Kohorten. Die Identifizierung und funktionelle Validierung dieser Varianten erfordert jedoch ergänzende Daten und Analysen. Dies gilt insbesondere für regulatorische Varianten (z.B. Varianten, die das Spleißen beeinflussen), deren Auswirkungen für COVID-19 noch nicht definiert und aus der Sequenz allein schwer vorherzusagen sind. In dem hier vorgeschlagenen Projekt werden wir (1) einen umfassenden Genomik-Transkriptomik-Datensatz für eine longitudinale Kohorte von Personen mit COVID-19 generieren, (2) einen neuartigen bioinformatischen Algorithmus verwenden, um aberrantes Spleißen und aberrante Expression sowie zugrundeliegende genetische Faktoren zu identifizieren, und (3) die Ergebnisse dieser Analyse sowie bereits existierende umfassende genetische und funktionelle Annotationsdaten verwenden, um Gene und genetische Varianten in Komponenten der angeborenen Immunantwort für eine (4) funktionelle Analyse durch in-vitro-Komplementierung zu priorisieren.Dieses Projekt verbindet fokussierte, hypothesengeleitete Analysen der angeborenen Immunantwort bei SARS-CoV-2-Infektionen mit der hypothesen-freien Entdeckung neuartiger Gene und genetischer Varianten durch Assoziations- und Expressionsanalysen. Wir versuchen, sowohl im immunologischen Kontext bekannte als auch bis dato nicht bekannte genetische Varianten mit starkem Effekt auf die angeborene Immunantwort zu identifizieren, indem wir klassische Genetik mit neu entwickelten Methoden zur Identifizierung von Expressions- und Splicing-Outliern sowie systematische funktionelle Followup-Analaysen kombinieren. Ultimativ wird dies zur Identifizierung von genetischen Varianten mit funktioneller Relevanz im Kontext der SARS-CoV-2 Infektion und zu einem detaillierteren Verständnis der Rolle von Genen der angeborenen Immunantwort in der COVID-19-Pathophysiologie führen. Dieses grundlegende Verständnis birgt das Potenzial, neue Modelle zur Untersuchung von SARS-CoV-2-Infektionen zu etablieren und hochspezifische neue oder wiederverwendbare Medikamente zur Behandlung von (Untergruppen von) Personen mit COVID-19 zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen