Einfluss der Kommunikation von plasmazytoiden dendritischen Zellen und dendritischen Zellvorläufern im Knochenmark während der Sepsis-induzierten Immundysregulation

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Stefanie Flohé; Professorin Dr. Stefanie Scheu
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465743247

Bei Sepsis kommt es zu einer chronischen Organdysfunktion verbunden mit einem erhöhten Risiko für Sekundärinfektionen, an deren Entstehen maßgeblich eine Dysregulation des Immunsystems beteiligt ist. Die zugrunde liegende Pathogenese dieser Immundysregulation ist unvollständig verstanden. Neuere Befunde weisen auf eine epigenetische und metabolische Reprogrammierung in Immun- als auch parenchymalen Zellen hin. Im Mausmodell der „cecal ligation and puncture“ (CLP) für die humane polymikrobielle Sepsis konnten wir zeigen, dass konventionelle dendritische Zellen (cDCs) während der Sepsis eine funktionelle Reprogrammierung durchlaufen. Nach Stimulation mit mikrobiellen Bestandteilen sezernieren sie weniger Interleukin (IL) 12 und produzieren stattdessen das entzündungshemmende IL-10. Diese Reprogrammierung hat ihren Ursprung in einer veränderten Differenzierung im Knochenmark (KM): KM-abgeleitete DCs von septischen Mäusen primen weniger effektiv Typ 1 T-Helferzellen. Ein adoptiver Transfer von septischen KM-DCs in naive Mäuse erhöht die Anfälligkeit für eine Pseudomonas aeruginosa-induzierte Pneumonie. Im KM septischer Mäuse ist die Anzahl von DC-Vorläuferzellen (pre-DCs) stark reduziert und in sekundären lymphatischen Organen zeigt sich eine veränderte Verteilung von funktionellen DC Subpopulationen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass eine Population von aktivierten CD4+ plasmazytoiden DCs (pDCs) mit einer hohen Expression an CD11c und MHC Klasse II Molekülen im KM septischer Mäuse CC-Chemokinrezeptor (CCR)-2-abhängig auftritt und für die funktionelle Reprogrammierung der cDCs verantwortlich ist. Unsere Vordaten deuten auf eine CXC-Chemokinrezeptor (CXCR)-4/Toll-like-Rezeptor (TLR)-2-abhängige Achse zwischen der Peritonealhöhle (Ort der Sepsisinduktion) und dem KM als Ursprung der pDC-Aktivierung hin. In der vorgeschlagenen Studie sollen die Mechanismen, die die Aktivierung von CD4+ pDCs im KM bei Sepsis auslösen, sowie deren Einfluss auf die Differenzierung und Funktion von cDC Subpopulationen aufgeklärt werden. Sepsis-spezifische phänotypische und funktionelle Veränderungen von pDCs, pre-DCs und cDC-Subsets werden mittels Aufklärung epigenetischer und metabolischer Signaturen, Transkriptomanalysen und Durchflusszytometrie untersucht. CCR2-vermittelte Mechanismen im KM vs. CXCR4/TLR2-vermittelte Signale mit Ursprung in der Peritonealhöhle und ihre Rolle bei der Akkumulation von CD4+ pDCs im KM werden identifiziert. Sepsis-spezifische molekulare Signale von Seiten der pDCs werden auf ihre Fähigkeit getestet, die cDC-Differenzierung in vitro und in vivo zu modulieren. Eine Beteiligung der cDCs an der Organdysfunktion wird überprüft. Im translationalen Projektteil werden pDCs und cDCs aus dem Blut septischer Patienten auf die im murinen Mausmodell identifizierten Sepsis-spezifischen Expressionsmuster hin getestet. Die Dechiffrierung der Kommunikation zwischen pDCs und pre-DCs verbessert das Verständnis der Sepsis-induzierten Immundysregulation.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen