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Projekt
Identifikation von zelltypaufgelösten Genexpressionsänderungen beim Pankreaskrebs basierend auf Gewebe RNA-seq Daten
Antragsteller
Professor Dr. Ho-Ryun Chung
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329116008
Pankreas-Duktal-Adenokarzinome (PDAC) enthalten eine geringe aber variable Anzahl vonTumorzellen. Diese sind in einer Tumormikroumgebung (TME) eingebettet, die neben den Tumorzellen auch eine Vielzahl an Stroma- und Immunsystemzellen mit pro- und antitumorogenen Funktionen enthält. Die geringe Anzahl von Tumorzellen stört die Identifikation von tumorspezifischen Genexpressionssubtypen und differentiell exprimierten Genen aus Gewebe RNA-seq Daten. Allerdings enthalten solche Gewebe RNA-seq Daten auch Informationen über die Genexpressionsmuster der Zellen der TME. Gelänge es also, diese Information aus diesen Daten zu extrahieren, dann würde das zu einem besseren Verständnis des Zusammenspiels zwischen Tumorzellen und der TME führen, dass die Umgehung des Immunsystems und die Resistenz gegen Behandlungen ermöglicht. Computergestützte Verfahren erlauben eine Trennung von tumor-, stroma- und immunsystem-spezifischen Genexpressionsmustern aus Gewebe RNA-seq Daten. Die meisten etablierten Methoden verwenden dabei nur eine kleine Untergruppe von Signaturgenen und/oder benötigen den Transfer der Daten auf einen Webserver. Wir haben eine neue Methode entwickelt, welche transkriptomweit die Daten modelliert. Diese basiert auf einer wahrscheinlichkeitstheoretischen Nichtnegativen Matrix Zerlegung, welche es erlaubt Genexpressionsänderung Zelltypen zuzuordnen. Wir planen, diese Methode auf die RNA-seq Daten der KFO anzuwenden, um a) die Häufigkeiten von Tumor-, Stroma- und Immunzellen zu bestimmen und b) zelltypspezifisch Genexpressionsänderung zu identifizieren, die von klinisch relevanten Endpunkten abhängen, wie z.B. das Überleben oder einer Gruppierung der Patienten aufgrund von Biomarkern, wie z.B. das Vorhandensein einer gain-of-function Mutation in KRAS, welche in den meisten PDAC Tumoren vorliegt. Dazu werden wir Einzelzell-RNA-seq Daten aus PDACs verwenden, um geeignete transkriptomweite Genexpressionsmuster für Zellen zu finden, die für die Subprojekte der KFO relevant sind, z.B. CD8+ zytotoxische T Zellen oder inflammatorische krebsassoziierte Fibroblasten. Mit diesen zelltypspezifischen Genexpressionsmustern wird unsere Methode initialisiert, um zelltypspezifische Genexpressionsänderungen aufzudecken und deren statistische Bewertung zu ermöglichen. Wir hoffen, dass die so gewonnen Ergebnisse dazu beitragen Erkenntnisse über das Zusammenspiel zwischen Tumorzellen und ihrer TME zu gewinnen, die zu ein besseres Verständnis der tumorfördernden TME führen und neue Ansätze zur Behandlung dieser tödlichen Krankheit ermöglichen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
