Entschlüsselung der Rolle von Hypoxia-inducible factor (HIF)-regulierten metabolischen Mechanismen bei JAK2V617F, CALRdel52 und MPLW515L mutierten Myeloproliferativen Neoplasien (MPN)

• Antragsteller: Dr. Deniz Gezer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464779339

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die auf der Transformation einer hämatopoetischen Stammzelle beruhen. Klassische MPN-Subtypen sind die Polycythämia Vera (PV), die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF). Bei diesen Erkrankungen wurden Treibermutationen der Gene für die Januskinase 2 (JAK2V617F stellt die häufigste Mutation in MPN dar), Calreticulin (CALR) und den Thrombopoietin-Rezeptor (MPL) identifiziert. Trotz der Entwicklung von neuen Substanzen ist eine Kuration bisher nur durch intensive Behandlungsmöglichkeiten zu erzielen. Aktuelle Medikationen sind zudem mit signifikanten Toxizitäten verbunden. Daher müssen dringend neue therapeutische Strategien entwickelt werden.In unseren bisherigen Arbeiten haben wir gezeigt, dass „Hypoxia-inducible factor 1“ (HIF-1) ein potenzielles therapeutisches Ziel in JAK2V617F-positiven MPN darstellt. Inhibition von HIF-1 durch Echinomycin ist in der Lage mononukleäre Knochenmark- und periphere Blutzellen von JAK2V617F-positiven Patienten selektiv abzutöten, während Zellen von gesunden Spendern nicht betroffen waren. Darüber hinaus haben wir die Hemmung des Warburg-Effekts als einen potenziellen zugrunde liegenden Mechanismus identifiziert. Ein Ziel dieses Antrags ist es zu untersuchen, ob unsere bisherigen Daten mechanistisch und in vivo bestätigt werden können, und damit neue Therapieansätze in MPN entwickelt werden können. Wir planen ein energie-metabolisches Profil von JAK2V617F-positiven Zellen nach Knockdown/Knockout (KD/KO) von HIF-1α oder Inhibition von HIF-1 zu erstellen. Um den zugrundeliegenden Mechanismus weiter zu untersuchen, werden KD/KO- oder Überexpressionsstudien mit HIF-1-Zielgenen durchgeführt. Um die Rolle von HIF-1 für die Etablierung von MPN in einem Jak2V617F-positiven in vivo-Modell zu untersuchen, sollen Jak2V617F-transduzierte Zellen von Hif-1α KO oder Wildtyp-Mäusen in Wildtyp-Mäuse transplantiert werden. Darüber hinaus wird der in vivo-Effekt der HIF-1-Inhibitoren Echinomycin und Acriflavin in einem Jak2V617F-KI-Modell untersucht, um den Einfluss der pharmakologischen Inhibition auf den Krankheitsverlauf im Mausmodell zu bestimmen.Zusätzlich planen wir, die Rolle von HIF-1 in CALR- und MPL-mutierten MPN durch pharmakologische Inhibition von HIF-1 in einem CALR- und MPL-mutierten Zelllinienmodell und in Knochenmarks- und peripheren Blutzellen von Patienten, die diese Mutationen aufweisen, zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir den Einfluss von dualen HIF-1/HIF-2-Inhibitoren, auch in Bezug auf einen möglichen Kompensationsmechanismus durch Hochregulierung von HIF-2 als Reaktion auf die HIF-1-Inhibition, untersuchen.Zusammenfassend soll in diesem Projekt auf der Grundlage unserer zuvor veröffentlichten Daten weiter untersucht werden, welche Auswirkungen eine gezielte Beeinflussung von HIF-1 im Zusammenhang mit MPN hat, mit dem Ziel, eine klinische Studie mit einem HIF-1-Inhibitor durchzuführen

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen