The role of CCL17 and CCL17-expressing dendritic cells in intestinal Inflammation
Immunology
Final Report Abstract
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED, Morbus Corhn und Colitis ulcerosa) sind wiederkehrende Entzündungen im Dünndarm und Dickdarm, die mit Bauchscherzen und blutigen Durchfällen einhergehen und in den meisten Fällen ein Langzeitbehandlung mit antientzündlichen und immunsuppressiven Medikamenten notwendig machen. Sie treten vor allem bei jungen Menschen auf und betreffen deren Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit. Zudem stellt insbesondere eine länger bestehende aktive Colits ulcerosa ein deutlich erhöhtes Risiko für die spätere Entwicklung von Dickdarmkrebs dar. Die Zahl der an CED erkrankten Patienten nimmt in Nordeuropa kontinuierlich zu und. Leider spricht ein Teil der Patienten nicht auf die etablierten Medikamente an oder kann diese aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen nicht einnehmen. Daher besteht ein großer Bedarf, neue spezifische Therapien zu entwickeln und auch deren Auswirkung auf die Darmentzündung und die Entstehung von Dickdarmkrebs in präklinischen Modellen zu untersuchen. In unseren Vorarbeiten konnten wir in Mausmodellen der Colitis zeigen, dass das Chemokin CCL17 die Entstehung der Darmentzündung fördert, in dem es die Aktivierung proinflammatorischer T-Lymphozyten unterstützt und die Entwicklung regulatorischer T-Zellen hemmt. Im Fortsetzungsprojekt konnten wir nun die Immunzellpopulationen genau identifizieren, die in der murinen und in der menschlichen Darmschleimhaut das Chemokin CCL17 exprimieren. Die sind im gesunden Darm insbesondere eine Subpopulation der konventionellen DC (cDC2) und im entzündeten Darm zusätzlich die cDC1 und eine Population von Makrophagen (Ly6Clo MHCIIhi bei der Maus, CD14+ CD64+ beim Menschen). CCL17 wird konstitutiv exprimiert unabhängig von der mikrobiellen Besiedelung im Darm und die Expression wird vor allem durch Zytokine induziert. In Darmgewebeproben von Patienten mit M. Crohn und Colitis ulcerosa fanden wir eine deutlich erhöhte Expression von CCL17 bei aktiver Erkrankung, aber nicht bei Patienten in Remission im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Wir untersuchten die Auswirkung des Fehlens von CCL17 auf die Entstehung von Colontumoren in einem Colitis-assoziierten Tumormodell der Maus und fanden eine reduzierte Anzahl an Tumoren in CCL17-defizienten Mäusen. Der Tumor-fördernde Effekt von CCL17 war zum größten Teil auf Veränderungen der den Darm besiedelnden Bakterien in den CCL17-ko Mäusen zurückzuführen. Aktuelle Ergebnisse weisen zusätzlich auf eine wichtige Funktion von CCL17 für die Funktion der tumorassoziierten Makrophagen hin, die nun weiter untersucht wird.
Publications
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