Die Rolle von CCL17 und CCL17-exprimierenden dendritischen Zellen bei der Darmentzündung
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED, Morbus Corhn und Colitis ulcerosa) sind wiederkehrende Entzündungen im Dünndarm und Dickdarm, die mit Bauchscherzen und blutigen Durchfällen einhergehen und in den meisten Fällen ein Langzeitbehandlung mit antientzündlichen und immunsuppressiven Medikamenten notwendig machen. Sie treten vor allem bei jungen Menschen auf und betreffen deren Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit. Zudem stellt insbesondere eine länger bestehende aktive Colits ulcerosa ein deutlich erhöhtes Risiko für die spätere Entwicklung von Dickdarmkrebs dar. Die Zahl der an CED erkrankten Patienten nimmt in Nordeuropa kontinuierlich zu und. Leider spricht ein Teil der Patienten nicht auf die etablierten Medikamente an oder kann diese aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen nicht einnehmen. Daher besteht ein großer Bedarf, neue spezifische Therapien zu entwickeln und auch deren Auswirkung auf die Darmentzündung und die Entstehung von Dickdarmkrebs in präklinischen Modellen zu untersuchen. In unseren Vorarbeiten konnten wir in Mausmodellen der Colitis zeigen, dass das Chemokin CCL17 die Entstehung der Darmentzündung fördert, in dem es die Aktivierung proinflammatorischer T-Lymphozyten unterstützt und die Entwicklung regulatorischer T-Zellen hemmt. Im Fortsetzungsprojekt konnten wir nun die Immunzellpopulationen genau identifizieren, die in der murinen und in der menschlichen Darmschleimhaut das Chemokin CCL17 exprimieren. Die sind im gesunden Darm insbesondere eine Subpopulation der konventionellen DC (cDC2) und im entzündeten Darm zusätzlich die cDC1 und eine Population von Makrophagen (Ly6Clo MHCIIhi bei der Maus, CD14+ CD64+ beim Menschen). CCL17 wird konstitutiv exprimiert unabhängig von der mikrobiellen Besiedelung im Darm und die Expression wird vor allem durch Zytokine induziert. In Darmgewebeproben von Patienten mit M. Crohn und Colitis ulcerosa fanden wir eine deutlich erhöhte Expression von CCL17 bei aktiver Erkrankung, aber nicht bei Patienten in Remission im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Wir untersuchten die Auswirkung des Fehlens von CCL17 auf die Entstehung von Colontumoren in einem Colitis-assoziierten Tumormodell der Maus und fanden eine reduzierte Anzahl an Tumoren in CCL17-defizienten Mäusen. Der Tumor-fördernde Effekt von CCL17 war zum größten Teil auf Veränderungen der den Darm besiedelnden Bakterien in den CCL17-ko Mäusen zurückzuführen. Aktuelle Ergebnisse weisen zusätzlich auf eine wichtige Funktion von CCL17 für die Funktion der tumorassoziierten Makrophagen hin, die nun weiter untersucht wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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IRF4 transcription factor-dependent CD11b+ dendritic cells in human and mouse control mucosal IL-17 cytokine responses. Immunity (2013), 38:970-83
Schlitzer A., McGovern N., Teo P., Zelante T., Atarashi K., Low D., Ho A. W., See P., Shin A., Wasan P. S., Hoeffel G., Malleret B., Heiseke A., Chew S., Jardine L., Purvis H. A., Hilkens C. M., Tam J., Poidinger M., Stanley E. R., Krug A. B., Renia L., Sivasankar B., Ng L. G., Collin M., Ricciardi-Castagnoli P., Honda K., Haniffa M., Ginhoux F.
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(2014) Nucleic Acid Recognition in Dendritic Cells. In: Anders HJ., Migliorini A. (eds) Innate DNA and RNA Recognition. Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols), vol 1169. Humana Press, New York, NY
Heiseke A., Eisenächer K., Krug A.
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IRAK1 Drives Intestinal Inflammation by Promoting the Generation of Effector Th Cells with Optimal Gut-Homing Capacity. The Journal of Immunology (2015) 195:5787-5794
Heiseke, A.F., Jeuk B.H., Markota A., Straub T., Lehr H.A., Reindl W., and Krug A.B.
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Peripheral blood eosinophils and other non-invasive biomarkers can monitor treatment response in eosinophilic oesophagitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics (2015) 42:1122-1130
Schlag, C., Miehlke S., Heiseke A., Brockow K., Krug A., von Arnim U., Straumann A., Vieth M., Bussmann C., Mueller R., Greinwald R., and Bajbouj M.
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Roquin Suppresses the PI3K-mTOR Signaling Pathway to Inhibit T Helper Cell Differentiation and Conversion of Treg to Tfr Cells. Immunity. 2017 47:1067-1082
Essig K., Hu D., Guimaraes J.C., Alterauge D., Edelmann S., Raj T., Kranich J., Behrens G., Heiseke A., Floess S., Klein J., Maiser A., Marschall S., Hrabĕ de Angelis M., Leonhardt H., Calkhoven C.F., Noessner E., Brocker T., Huehn J., Krug A.B., Zavolan M., Baumjohann D., Heissmeyer V.
